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2014-01-27T05:19:53Z

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[[遗传性纤维蛋白原缺乏症]]包括无[[纤维蛋白原]][[血症]]及低纤维蛋白原血症。
==遗传性纤维蛋白原缺乏症的病因==
(一)发病原因

多为[[常染色体隐性]]或[[显性]][[遗传]]致[[纤维蛋白原缺乏]]。

(二)发病机制

[[纤维蛋白原]]是一种含有2964个[[氨基酸]]的大分子[[糖蛋白]]，[[分子量]]为34万，由Aα、Bβ、γ3条[[多肽链]]以链间[[二硫键]]即AαCys28、γCys8和Cys9相连构成的对称性[[二聚体]](Aa、Bβ、γ)2，(Aα、Bβ、γ)。另外，单体中AαCys36与另一单体即CβC65组成的二硫键对形成二聚体[[分子]]也起到关键作用。

Aα、Bβ γ3条多肽链在[[肝脏]]由独立的[[多核糖体]]合成其[[前体]][[蛋白]](各包括19、30、26个[[信号肽]])，在[[粗面内质网]]内将信号肽切除、疏水反应和二硫键形成等加工后，折叠、装配成成熟的二聚体分子，最后经[[糖基化]]、部分[[磷酸]]化分泌到胞外。

在成熟的纤维蛋白原二聚体分子中，中央区(E区)由6条多肽链的氨基端组成，形成二硫键结(DSK);2个外围区(D区)由Bβ链和γ链的[[羧基端]]组成，而Aα链的羧基端折回参与E区结构。E区与D区之间由带状结构(coiled-coil区)相连，coiled-coil区为Aα、Bβ、γ 3链形成的α-[[螺旋结构]]，大约由110个[[氨基酸残基]]组成，coiled-coil区两端的二硫键对纤维蛋白原分子成熟二聚体结构的形成至关重要。

在[[凝血]]共同途径中，[[凝血酶]]先裂解纤维蛋白原2条Aα链氨基端Argl6-Gly17释出一对[[纤维蛋白]]肽A(FPA)，形成纤维蛋白单体Ⅰ(FMI);再裂解纤维蛋白原2条Bβ链氨基端Arg14-Gly15释出一对纤维蛋白肽B(FPB)，形成纤维蛋白单体Ⅱ(FM2)，此时纤维蛋白原的分子结构由(Aα、Bβ、γ)2变成(α、β、γ)2，暴露出纤维蛋白单体的聚合部位。通过E-D区、D-D区和边-边的非共价结合，形成不稳定的可溶性纤维蛋白单体(SFM)。在[[活化]]的[[凝血因子]]ⅩⅢ(FⅩⅢa)和[[Ca]]2 的作用下，纤维蛋白单体(SFM)互相交联，生成稳定的可溶性纤维蛋白，并将[[血液]]的有形成分包绕其中，形成牢固的[[止血]][[血栓]]。

纤维蛋白原尚有与[[血小板]]膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa结合的[[位点]]，从而介导血小板的聚集反应，协同起到止血作用。

纤维蛋白原Aα、Bβ、γ3条多肽链分别由3个独立的[[基因]]FGA、FGB、FGG编码，集中于4q28～4q31约50 kb的区域内，3个基因由5′至3′的排列顺序为FGG、FGA、FGB。FGA基因全长5.4kb，在[[生理]]情况下，由于3′端的不同[[剪接]]可产生2个不同的[[转录]]版本：人群中98%～99%剪接成5个[[外显子]]，而1%～2%可产生6个外显子的αE转录版本。FGB基因全长8.2kb，有8个外显子且呈逆序排列。FGG基因全长8.4 kb，有10个外显子。

遗传性纤维蛋白原减低和功能异常时，纤维蛋白原基因都是存在的，但是，纤维蛋白原的合成、分泌或最终产物的细胞内处理等存在异常。当新合成的纤维蛋白原不能正常分泌而滞留在[[肝细胞]]的粗面内质网中，可能导致肝脏疾病的发生。

在动物实验中将小鼠的Aα链基因剔除后可以导致纤维蛋白原所有的3条链缺失。基因剔除小鼠的[[胚胎发育]]并没有明显的异常，但是，在出生时有1/3的小鼠发生明显[[出血]]，主要出血部位有腹腔、[[皮肤]]和[[关节腔]]。由于在出生时发生出血最终都可以得到控制，因此，虽然有反复发作的出血，大多数小鼠都可以活到成年，但是，雌性小鼠无法进行正常[[怀孕]]。

在真正的低纤维蛋白原[[血症]]中，患者的纤维蛋白原的2条[[等位基因]]是正常的。与之相反，无纤维蛋白原血症的2条基因呈杂合状态，一条正常，另外一条异常。无论是无纤维蛋白原血症或是低纤维蛋白原血症，纤溶系统和其他的凝血途径都完全正常，机体中不应存在任何使[[凝血机制]]激活、纤维蛋白原消耗或降解的情况。另外，位于4号[[染色体]]上的纤维蛋白原基因所包含的3个独立的基因α、β和γ在无纤维蛋白原血症的患者中都存在，导致无纤维蛋白原血症的分子机制尚不十分清楚。无纤维蛋白原血症为[[常染色体隐性遗传]]性[[疾病]]。许多病例都是由于近亲婚姻所导致。

导致无纤维蛋白原血症最常见的[[基因突变]]为FGA基因ⅣS4+1G&gt;T的剪接[[突变]]，即FGA基因4号[[内含子]]的第一个[[碱基]]G置换为T，从而改变4号内含子5′剪接点的[[保守序列]]，影响其与U1snRNP的结合，最终导致FGA基因的异常剪接。上海瑞金[[医院]]上海血液学研究所发现1例遗传性无纤维蛋白血症家系，父系家族成员FgFGA基因外显子3-内含子3交界处，缺失AGTA或GTAA，母系家族成员则存在另一个大片段缺失，[[先证者]]为这两种突变的复合杂合。

无纤维蛋白原血症的[[基因型]]与[[表型]]间关系并不确定。一般纤维蛋白原基因截短得愈多，纤维蛋白原水平愈低，从而产生低或无纤维蛋白原血症。但是，同一基因型也可产生不同的表型。总体上讲，在无纤维蛋白原血症的患者中虽然某些筛查实验，如APTT、[[出血时间]]明显异常，但是，临床上出血的表现并不严重，这一现象与纤维蛋白原基因剔除小鼠中所观察的现象相吻合，只是在临床中无纤维蛋白原血症的孕妇发生[[流产]]的概率并没有明显的升高。在部分患者中甚至有[[血栓形成]]，其机制可能与[[血管]]内血小板的异常聚集有关。
==遗传性纤维蛋白原缺乏症的症状==
虽然无[[纤维蛋白原]][[血症]]的患者的[[血液]]不能正常的凝固，但是，却很少发生[[出血]]。在纤维蛋白原血症减少的患者中也会发生致命性的出血，但是，在很多情况下，要比[[血友病]]轻得多。无纤维蛋白原血症多在[[婴儿期]]因[[脐带]]根部出血不止而得以诊断。[[临床表现]]包括[[消化道出血]]和[[黏膜]]出血，如经血过多等。

虽然20%的无纤维蛋白原血症的患者曾发生[[关节]]出血，但是，其严重程度和后果都不如血友病患者。接受纤维蛋白原替代治疗的患者中发生[[血栓]]性[[疾病]]的概率较正常人为高，其机制尚不清楚。除非纤维蛋白原的水平低于50mg/dl，否则低纤维蛋白原血症的患者一般不会发生自发出血。这些患者可能实际上是所谓低[[异常纤维蛋白原血症]]患者。

根据阳性家族史,临床表现结合[[实验室检查]]即可诊断。
==遗传性纤维蛋白原缺乏症的诊断==

===遗传性纤维蛋白原缺乏症的检查化验===
1.[[凝血酶原时间]]([[PT]])、[[活化]]部分凝血活酶时间(APTT)[[和凝]]血时间都延长，这些检查的异常都可以被加入的正常[[血浆]]所纠正。

2.血浆中循环[[纤维蛋白原]][[抗原]]的特异性检测，是无纤维蛋白原[[血症]]的特异性检查。

3.[[血小板]]中的纤维蛋白原缺如亦是无纤维蛋白原血症的特异性检查。

4.外周血在大多数情况下,血小板的数量不会低于100×109/L。[[白细胞]]、[[红细胞]]、[[血红蛋白]]正常。

5.[[血小板聚集]]不良。

6.[[出血时间延长]]。

[[皮肤]]有[[超敏反应]]的无纤维蛋白原血症患者不会出现[[硬结]]现象，因为其后续的反应需要皮下纤维蛋白原的堆积，因此，他们在过敏原的作用下仅显示出皮肤[[红斑]]。在真正的低纤维蛋白原的患者中，[[血浆纤维蛋白原]]的水平约为正常的一半，但是，在某些患者中可以观察到更低水平的表达。
===遗传性纤维蛋白原缺乏症的鉴别诊断===
遗传性纤维蛋白原缺乏应与获得性[[纤维蛋白原缺乏]]仔细鉴别，后者多见于[[肝脏]]疾病或[[弥散性血管内凝血]](DIC)。由于[[门冬酰胺酶]]可以阻碍肝脏对[[纤维蛋白原]]的合成，因而在应用门冬酰胺酶后可能出现纤维蛋白原减少。[[再生障碍性贫血]]的患者在接受[[抗胸腺细胞球蛋白]](ATG)和[[糖皮质激素]]的患者也容易发生低纤维蛋白原[[血症]]。
==遗传性纤维蛋白原缺乏症的并发症==
主要的病死原因是婴幼儿时期的并发[[颅内出血]]，在年长儿中[[出血]]可发生于任何部位，有时出血是致命性的。遗传性无[[纤维蛋白原]][[血症]]的患者有发生自发性[[脾破裂]]的危险。
==遗传性纤维蛋白原缺乏症的预防和治疗方法==
1.在女性这些患者中还可观察到[[胎盘]]破裂和产后大出血，如果不给予替代治疗，则无[[纤维蛋白原]][[血症]]的女性患者大多数会发生[[早产]]，部分有可能在孕早期(最初的3个月)发生[[流产]]，补充纤维蛋白原可能有一定的防治作用。

2.[[肝素]]可用来预防[[血栓]]的发生。
===遗传性纤维蛋白原缺乏症的西医治疗===
(一)治疗

对于重型无[[纤维蛋白]][[血症]]患者，可应用冷沉淀输注。预防性输注仅适用于[[怀孕]]患者。急性活动性[[出血]]、手术前和怀孕是进行替代治疗的指征。[[冻干人纤维蛋白原]]([[纤维蛋白原]])水平在1g/L通常已经可以满足正常[[止血]]的需要。对怀孕患者建议将冻干人纤维蛋白原(纤维蛋白原)的水平维持在1g/L以上。每袋冷沉淀中含有约250mg冻干人纤维蛋白原(纤维蛋白原)，因此，5～10袋冷沉淀对大多数患者的治疗是足够。每袋冷沉淀可以升高冻干人纤维蛋白原(纤维蛋白原)0.1g/L。在输注后测定[[血浆]]中的纤维蛋白原水平对于估计每个患者的纤维蛋白原半衰期都很重要。

在无纤维蛋白原血症患者并不推荐使用DDAVP，尽管有报道认为DDAVP可以改善[[血小板]]功能、缩短[[出血时间]]。无纤维蛋白原血症替代治疗的主要[[不良反应]]包括[[过敏反应]]、产生[[同种抗体]]等。当同时应用抗纤溶药物或口服避孕药时，输注冷沉淀后可发生包括[[深静脉]][[血栓]]和[[肺梗死]]在内的血栓性[[并发症]]。在冻干人纤维蛋白原(纤维蛋白原)替代治疗的同时应用[[低分子量肝素]]曾被用来预防血栓性[[疾病]]的发生。

(二)预后

[[病死率]]很高，主要死因[[颅内出血]]。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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