112.247.109.102：以“遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)是一种神经系统退行性变性疾病，病理改变主要在脊髓中双侧...”为内容创建页面

2014-01-27T05:20:10Z

以“遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HSP)是一种神经系统退行性变性疾病，病理改变主要在脊髓中双侧...”为内容创建页面

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[[遗传性痉挛性截瘫]](hereditary spastic paraplegia，HSP)是一种[[神经系统]]退行性变性[[疾病]]，[[病理]]改变主要在[[脊髓]]中双侧[[皮质脊髓束]]的[[轴索]]变性和(或)[[脱髓鞘]]，以胸段最重。[[临床表现]]为双[[下肢肌]]张力增高，[[腱反射]]活跃亢进，[[病理反射]]阳性，呈剪刀[[步态]]。许多学者认为HSP也属于[[遗传性共济失调]]疾病(IAs)的范畴。由Seeligmuller(1876)首报， strumpell(1880)和Lorrain(1898)将之定为独立疾病单元，故也称Striampell-Lorrain病。[[流行病学调查]]，[[发病率]]为2～10／10万人口，约占遗传性共济失调的25％，是遗传性共济失调中较多见的类型。　　
==遗传形式==
国内外研究报道，HSP的遗传形式可呈[[常染色体]][[显性]]遗传(AD)和[[常染色体隐性]]遗传(AR)，少见X-[[连锁隐性]]遗传(XR)，[[散发病例]]也不少见。国内学者总结国内文献报道的HSP(共117个家系，435例患者)的遗传特点，发现常染色体显性、常染色体隐性、X-连锁隐性遗传分别为41、13、2个家系，约占HSP的35.04%、11.11%、1.71%，与国外报道遗传形式基本一致。

遗传性痉挛性截瘫是一种比较少见的家族遗传性变性病，最常见为常染色体显性遗传、也有常染色体隐性遗传及x链锁遗传。以慢性进性[[无力]]与慢性[[痉挛]]性[[下肢]][[瘫痪]]为特征。发病机制至今仍不清楚。　　
==遗传学和发病机制==
HSP有明显的[[遗传异质性]]，目前[[分子遗传学]]研究发现，HSP的[[基因]]分型至少有16型，已有4型疾病基因被克隆。16型分别为：①X-连锁隐性遗传(XR)3型，分别是HSP -1，定位于Xq28，疾病基因已克隆，为[[神经细胞]][[粘附]][[分子]]L1基因，即LICAM基因；HSP -2定位于Xq22，疾病基因已克隆，为[[髓鞘]][[蛋白]][[脂蛋白]]基因，即PLP基因；HSP -16定位于Xqll。②常染色体显性遗传(AD)8型，分别是HSP -3A定位于14q11.2～q24.3；HSP -4定位于2p22～21，疾病基因为痉挛蛋白基因(Spastin基因)；HSP -6定位于15q11.1；HSP -8定位于8q23～q24；HSP-9定位于10q23.3～q24.1；HSP-10定位于12q13；HSP-12定位于19q13；HSP-13定位于2q24；HSP-17定位于llql2。③常染色体隐性遗传(AR)5型，分别是HSP-5A定位于8q12～13；HSP-5B尚未定位；HSP-7定位于16q24.3，疾病基因为[[截瘫]]蛋白基因(Paraplegin基因)；HSP-11定位于15q13～q15；HSP-14定位于3q27～q28；HSP-15定位于14q。

L1CAM基因编码的神经细胞粘附分子L1是粘附分子免疫[[球蛋白G]][[超家族]]中的一员，主要在神经细胞中表达，与[[神经元]]一神经元粘附以及其他一些重要的神经元相互作用有关。Jouet等(1994)，在 HSP-1研究中发现了LICAM[[基因突变]]与HSP-1发病相关，[[突变]]形式可表现为[[错义突变]]、[[无义突变]]及缺失突变。另外，LICAM基因突变还可引起X-连锁的MASA[[综合征]](Mental Retardation，Aphasia Shuffling gait，Adducted Thumb Syndrome)、X-连锁的[[脑积水]]及X-连锁的[[胼胝体]]发育不全。因此，我们称这4种病为[[等位基因]]病(allelic diseases)。由于这4种病的临床特征显示有相当大的重叠，以胼胝体发育不全(corpus callosum hypoplasia)、[[精神发育迟滞]](mental retardation)、[[拇指内收]](Adducted thumbs)、遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia)和脑积水(Hydrocephalus)为特征，最近将这些疾病概括在一起，命名为CRASH综合征。

髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)基因编码两个主要髓鞘蛋白：PLP及其[[异构体]]DM20蛋白。PLP的mRNA特异性表达于中枢神经系统(CNS)组织，而DM20的mRNA可见于CNS、[[心脏]]及其他组织。PLP约占CNS髓鞘[[总蛋白]]含量的50％，其生物功能主要是在[[髓鞘形成]]及保持功能结构中发挥作用。Saugier-Veber等(1994)突变分析研究发现在HSP-2患者有PLP基因突变，确定PLP基因是HSP-2的疾病基因。有趣的是PLP基因突变还与佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD)发病有关。因此，HSP-2和PMD也为等位基因病。已发现PLP基因突变有30余种，[[点突变]]约占突变的15％～20％，常见于HSP-2；重复突变多见于PMD。

Hazan等(1999)研究发现Spastin基因突变引起HSP-4。Spastin是一种氨基酸ATP酶(Amino Acid ATPase，AAA)蛋白家族的一个成员。HSP-4广泛表达于人类成人及[[胎儿]]组织，定位于核中，与26S[[蛋白酶]][[同源]]，可能与[[核蛋白]]生物功能和聚集有关。到目前为止，40％～50％HSP-4被发现有 spastin基因的突变，约有39种，包括11种错义突变、6种无义突变、10种[[剪接位点]]突变、8种小缺失突变、3种插入突变和1种大缺失突变等。

Ciorgio Lasari等(1998)在HSP-7病人中发现了Paraplegin基因的一种9.5kb缺失的杂合突变，另外他们还发现了两种[[移码突变]]，导致截短的Paraplegin蛋白的产生，确定paraplegin基因是HSP-7的疾病基因。Paraplegin是一种[[线粒体]]金属蛋白酶，与[[酵母]]线粒体ATP酶高度同源，[[转染]]的Cos-7[[细胞免疫]]荧光分析和体外线粒体表达实验表明，Paraplegin蛋白存在于线粒体内膜，它有线粒体膜内[[蛋白水解]]作用，分子伴侣(chaperone)样活性，线粒体蛋白翻译后的装配，[[多肽]]链的错误折叠或翻译等功能有关。在有Paraplegin突变的两个病人的肌活检分析中发现存在典型的线粒体[[氧化磷酸化]]缺陷，提示此缺陷可能是HSP-7型疾病[[神经]]变性的一种发病机制。　　
==病理==
基本的病理形态改变主要是双侧[[皮质脊髓侧束]]的轴索变性和脱髓鞘，以胸段最重；[[皮质脊髓前束]]脱髓鞘往往不很严重；双侧脊髓小脑束和[[薄束]]也有脱髓鞘改变。此外，[[前角]][[细胞]]、巨[[锥体细胞]]、基底节、[[脑干]]、[[小脑]]、[[视神经]]等也可有病理改变。Behan和Maia两次[[尸检]]研究后认为在脊髓中上行和下行长束远端的轴索变性是HSP的特征性表现，最近在有para ptegin基因突变的HSP病人的[[股四头肌]][[肌肉]]活检时发现有破碎红[[纤维]](RRF)及[[细胞色素C]][[氧化酶]](COX)阴性纤维，这显示有线粒体功能异常。至于线粒体异常仅仅与HSP-7有关还是在其他[[基因型]] HSP中都存在仍不清楚。目前仅有少量病理研究，可见脊髓的皮质脊髓侧束变性，胸髓较重，皮质脊髓前束、脊髓小脑束、薄束有不同程度病变，[[脊髓前角]]、基底节、小脑、脑干、视神经也受累。Paraplegin基因突变所致SPG7患者肌活检可发现蓬毛样红纤维（RRF）。　　
==临床表现==
HSP的发病年龄多见于儿童期或青春期，但也可见于其他年龄段。男性略多于女性。常有阳性遗传家族史。临床表现为缓慢进展的双[[下肢痉挛]]性[[肌无力]]，肌张力增高，腱反射活跃亢进，膝、踝阵挛，病理征阳性，呈剪刀样步态等。可伴有[[视神经萎缩]]、[[视网膜色素变性]]、[[锥体外系]][[症状]]、[[小脑性共济失调]]、[[感觉障碍]]、[[痴呆]]、精神发育迟滞、[[耳聋]]、[[肌萎缩]]、[[自主神经]][[功能障碍]]等。还可有弓形足[[畸形]]。部分HSP家族有遗传早现(Anticipation)现象。

HSP分型：Harding(1984)的分型方法为大多数学者接受。Harding按临床表现分为两型：

1、单纯型HSP，是临床最常见的HSP。主要表现为[[痉挛性截瘫]]，也有遗传异质性，呈常染色体显性遗传，或常染色体隐性遗传，病理改变主要在脊髓[[锥体束]]变性，而脊髓小脑束、[[后索]]改变不明显。显性遗传的HSP又按年龄分为早发型和晚发型。早发型最多见，常于35岁前发病，这型HSP患者行走较迟，双下肢僵硬，不灵活，[[痉挛性瘫痪]]，腱反射亢进、膝踝阵挛阳性，病理征阳性。双[[上肢]]可有轻微[[手指]]活动不灵活，腱反射活跃，深感觉障碍随病程进展而越来越明显。[[括约肌]]障碍和弓形足也可见。晚发型患者常于40～65岁出现行走困难，临床表现类似早发型，但双下肢肌无力、深感觉障碍、括约肌障碍更常见。

2、复杂型HSP，临床上较少见，除痉挛性截瘫表现外，常伴有[[脊髓病]]损外的[[伴发症状]][[体征]]，遗传异质性更明显。

Ferguson-Critchley综合征：临床特点是中年起病，四肢锥体束征，踝[[反射减弱]]或消失，其他腱反射亢进。四肢协调障碍，深感觉略减退。眼部症状主要是[[眼球震颤]]，侧向及垂直注视受限，假性[[眼肌麻痹]]。锥体外系损害表现四肢僵硬，不自主运动，面部表情少，可有前冲步态。呈常染色体显性遗传。

HSP伴[[黄斑变性]]（Kjellin综合征）：于20岁左右开始发生痉挛性截瘫，伴小脑性构音障碍，精神运动发育迟滞，视网膜色素变性。呈常染色体隐性遗传。

HSP伴[[早老性痴呆]]（Mast综合征）：起病于20岁左右，痉挛性截瘫，伴有构音障碍，痴呆，[[手足徐动症]]。呈常染色体隐性遗传。痉挛性无力伴双手和腿部小肌肉进行性[[萎缩]]、精神发育迟滞和中心性[[视网膜变性]]等；合并眼肌麻痹称为Barnard－Scholz综合征。

HSP伴精神发育迟滞或痴呆：又称[[鱼鳞癣]]样红－痉挛样截瘫－精神发育迟滞（Siogren-Larsson）综合征：幼儿期发病或生后不久出现颈、[[腋窝]]、[[肘窝]]、下腹部及[[腹股沟]]等[[皮肤]]弥漫性潮红和增厚，随后皮肤角化[[脱屑]]，呈暗红色鳞癣，痉挛性截瘫或四肢瘫（下肢重），常伴[[假性球麻痹]]、[[癫痫大发作]]或小发作、手足徐动、轻至[[重度精神发育迟滞]]等；1/3的病例[[视网膜]]黄斑色素变性导致[[视力]]，可见视神经萎缩或审[[神经炎]]，但不[[失明]]；患儿身材矮小，[[牙釉质]]发育不全，指（趾）生长不整齐。预后不良，多在发病不久死亡，罕有存活至儿童期。呈常染色体隐性遗传。

HSP伴远端肌萎缩（Tyorer综合征）：于儿童早期起病，主要表现为痉挛性截瘫，假性球麻痹，伴有远端肌萎缩、身材短小，轻度小脑症状，手指徐动和耳聋等，部分病例不自主苦笑，构音障碍，到20～30岁不能走路。呈常染色体隐性遗传。

HSP伴锥体外系体征：如静止震颤、帕金森样肌强直、肌张力减低性舌运动和受阻徐动症等，最常见帕金森综合征样痉挛无力和锥体束征。

HSP伴视神经萎缩（Behr综合征）：通常合并[[小脑体]]征也称为视神经萎缩－[[共济失调综合征]]，为常染色体隐性遗传。10岁前逐渐出现视力下降，眼底[[视乳头]]颞侧苍白，[[乳头]][[黄斑]]束萎缩，合并双下肢痉挛、[[腭裂]]、言语不清、远端肌萎缩、[[畸形足]]、[[共济失调]]和脑积水等。完全型常于20岁前死亡，顿挫型寿命可正常，仅视力轻度下降。

HSP伴[[多发性神经病]]：表现[[感觉运动]]性多发性神经皮质脊髓束[[病变体]]征，儿童或[[青少年期]]起病，至成年早期不能行走时病变才停止进展。[[腓肠神经]]活检呈典型[[增生]]性多发性神经病。

Charlevoix－Sageunay综合征：多在幼儿发病，表现痉挛性截瘫、共济失调、[[智力低下]]、[[二尖瓣脱垂]]、双手肌萎缩和[[尿失禁]]等。　　
==辅助检查==
1．[[诱发电位]] 下肢[[体感诱发电位]](SEPs)显示后索[[神经纤维]][[传导]]速度减慢。[[皮质]][[运动诱发电位]]显示皮质脊髓束传导速度显著下降。相比而言，上肢诱发电位却是正常的，或仅显示轻度的传导速度减慢。

2．[[肌电图]] 可发现[[失神]]经改变，但[[周围神经]]传导速度正常。

3．MRI 头颅MRI一般无异常，但某些病例可表现[[胼胝体发育不良]]，[[大脑]]、[[小脑萎缩]]。颈段或胸段脊髓MRI可显示[[脊髓萎缩]]。　　
==诊断==
根据家族史，儿童期（少数20－30岁）发病，缓慢进行性双下肢痉挛性截瘫，剪刀步态，伴视神经萎缩、锥体外系症状、共济失调、肌萎缩、痴呆和[[皮肤病]]变等进行诊断。

HSP的诊断主要基于临床症状体征，阳性家族史，并排除其他疾病。因此，HSP的鉴别诊断很重要，特别是对临床特征不典型及没有相同疾病家族史的患者。目前，[[基因诊断]]已成为可能，但只限于已克隆的5型疾病基因的突变检测。肌活检有助于 HSP-7型的诊断。　　
==鉴别诊断==
[[颈椎病]]常有上肢受累，[[神经根]]性疼痛，[[颈椎]]X线片及MRI示颈椎[[骨质增生]]。[[多发性硬化]]有缓解与复发的病史，[[视神经炎]]，MRI示脑部脱髓鞘改变。[[肌萎缩侧索硬化]]有[[上肢肌]]萎缩，[[肌束震颤]]，肌电图示巨大[[电位]]改变。Arnold-chiari畸形有共济失调表现，头颅MRI可确诊。脊髓小脑型共济失调以共济失调表现为主，[[眼球]][[运动障碍]]，构音障碍等。本病须与Arnold－Chiari畸形、颈椎病，多发性硬化、[[脑性瘫痪]]和遗传[[运动神经元病]]等鉴别。　　
==治疗==
目前缺乏特异性治疗方法。但对肢体[[痉挛状态]]的治疗是可行的。本病主要采取对症治疗，[[左旋多巴]]、[[巴氯芬]]可减轻症状，其他除药物治疗外，[[肌腱松解术]]、[[按摩]]、[[理疗]]、[[针灸]]等方法可以减轻痉挛，改善行走困难。　　
==预防==
遗传性痉挛性截瘫，是一种[[遗传病]]，没有特效的治疗方法，因此应将重点放在预防上。避免[[近亲结婚]]，做好婚前检查，本病患者尽量不结婚或结婚后不要生育，病程中应加强体育锻炼，防止过早卧床而致残废，本病发展缓慢，只要注意护理，可维持数十年生命。

[[分类:疾病]]

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