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2014-01-27T05:19:55Z

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遗传性凝血因子Ⅺ 缺乏是由[[常染色体隐性遗传]]，FⅪ减低会造成[[出血]]，但是，出血程度的轻重与FⅪ水平并不完全成正比。
==遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的病因==
(一)发病原因

[[常染色体隐性遗传]]，[[凝血因子]]Ⅺ缺乏。

(二)发病机制

凝血因子Ⅺ(曾名“[[血浆]][[凝血活酶]][[前体]]”) ，由[[同源]][[二聚体]]组成，[[分子量]]为 12500～16000。在肝中合成，但是，不依赖于维生素 K , FⅪ与高分子量激肤原(HMWK)、激肤[[释放酶]]原(PK)和 FⅪ一起组成所谓[[接触因子]]。

编码 FⅪ的[[基因]]位于4号[[染色体]]长臂(4q35), 全长23kb，共含有15个[[外显子]]和 14个[[内含子]](A～N), 1号外显子编码为 5′端非翻译区，2号外显子编码为 18个[[氨基酸]]的信号肤， 3号外显子到10号外显子编码成熟[[蛋白]]位于氨基端的四个90个或 91个氨基酸的序贯重复(tandem repeat)形成的球形[[结构域]](apple domain)，其中每2个外显子编码一个序贯重复，每一个序贯重复中编码有 6个保守的半[[肌氨酸]](Cys)，它们之间的内含子在这4个序贯重复中的位置基本相同。

循环中成熟的FⅪ为2个[[亚单位]]组成的同源二聚体，2个单体间以[[二硫键]]相连，每个FⅪ亚单位多肤链含有607个氨基酸，因此，每个FⅪ二聚体中共含有1214 个氨基酸。 FⅪ在Arg369 ～Ile370处被[[催化]]裂解成为[[活化]]的FⅪ( FⅪa ) , FⅪa 由两条[[轻链]]和两条[[重链]]组成，重链部分来自[[酶原]]的氨基端，和HMWK的结合与钙离子依赖的FⅪ有关，轻链部分为酶催化活性部位，与[[丝氨酸蛋白酶]]([[胰蛋白酶]])家族同源。 FⅪ多肤链中4个重复的球形结构域，其中第1个球型结构域与HMWK 结合有关，第2个球型结构域与FⅪ二聚体的形成有关，第4个球型结构域与 FⅪ的结合有关。

[[酶活性]]中心中含有1个丝氨酸蛋白酶结构域。 FⅪ与其他丝氨酸蛋白酶，如[[纤维蛋白酶]]，在结构上有很大的[[同源性]]。 FⅪ的氨基酸序列虽然与血浆中的激肤释放酶原高度同源(有58%相同)，但两者功能截然不同。

在循环中，FⅪ非共价地与高分子量激肤原一起组成的[[复合物]]，后者还与激肤释放酶原相结合。在与带有负电的表面接触后，FⅪa 通过裂解 FⅪ每个[[单链]]上的活化[[位点]]使 FⅪ活化。 FⅪa 的轻链含有催化集团所必需的基团，但是，重链对于与高分子量激肤原和它的[[底物]] FⅨ都是必需的。 FⅪa 在钙离子存在的情况下活化 FⅨ。FⅪ基因剔除小鼠模型中，小鼠可以正常发育而没有明显自发[[出血]]的倾向。

自 1989 年 Asakai R等首次报道Ashkenazi犹太人中遗传性凝血因子Ⅺ 缺乏的3种[[基因突变]](Ⅰ型、 Ⅱ型、Ⅲ型)以来，截至目前一共发现至少35种与[[遗传性凝血因子Ⅺ缺乏]]有关的基因突变，其中 19 种为[[点突变]]导致的[[错义突变]]，其他为[[无义突变]] ( 5种)，[[碱基]]或[[核酸]]片段的插入或缺失(5种)，剪切位点异常导致 mRNA 异常剪切(6种)。

在某些种族中，部分基因突变有较高的发生频率。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型[[突变]]是Ashkenazi犹太人的遗传性凝血因子Ⅺ缺乏主要[[分子]]机制，Ⅱ型与Ⅲ型的突变占所有突变的49%～52%和 36%～47%，在 531 个 Ashkenazi犹太人中Ⅱ型突变的[[等位基因]]的频率为0.0217,Ⅲ型突变的等位基因的频率为0.0254，Ashkenazi犹太人中发生严重因子Ⅺ缺乏的概率为0.22%。在法国的 Basques地区的遗传性凝血因子Ⅺ缺乏患者中 Cys38Arg占有较大的比率(8/12) ，该等位基因在 Basques 地区人群中的频率为0.005。但是，在其他种族中并未观察到类似现象。

通常因子Ⅺ缺乏都是由于FⅪ合成量减少所导致的，只有个别病例是由于FⅪ功能异常造成的。在接触因子中，只有因子Ⅺ缺乏时，会出现[[出血倾向]]。由于可能存在其他的调控[[止血]]的因素，因此，FⅪ水平与临床出血表现并不完全相符。但是，FⅪ水平较低的患者可能更容易发生出血，尤其是在纤溶活性较高的部位，如[[口腔]]、[[泌尿系统]]等部位进行手术操作后，更易发生出血。应用[[阿司匹林]]类药物也是某些患者发生出血的原因。其他激活FⅪ的机制，如FⅦa/TF复合物等可能弥补因子Ⅺ缺乏对[[凝血机制]]造成的影响。[[血小板]]中存在的FⅪ样分子可能是另外一种可能的补偿机制。这种FⅪ类似物即使在某些血浆中FⅪ完全缺如的患者中，也有可能存在。目前，尚不能推测哪些因子Ⅺ缺乏的患者更容易发生出血。上海瑞金[[医院]]上海血液学研究所应用APTT、 FⅪ：C 和 FⅪ：Ag 诊断一个遗传性凝血因子Ⅺ缺乏家系。用 PCR[[扩增]] FⅪ基因所有的外显子及其侧翼内含子序列，并进行 [[DNA]] 测序。结果[[先证者]]为复合杂合型，而其家系中二代与各成员均为单一突变的[[杂合子]]型，但是，都无临床[[症状]]。 FⅪ基因第7号外显子和第11号外显子编码228位和383位氨基酸碱基发生两种国外尚未报道的无义突变 TGG→ TGA(Trp228stop)和TGG →TAG(Trp383stop )。
==遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的症状==
因子Ⅺ缺乏引起的[[出血]]十分轻微，皮下淤斑、[[鼻出血]]、经血过多、[[血尿]]、[[产后出血]]和拔牙后出血最为常见，[[关节]]出血和[[肌肉]][[内出血]]非常少见。值得注意的是， FⅪ活性减低出血严重程度并不完全相关。部分 FⅪ减少的患者接受手术时不会发生[[凝血障碍]]，但部分患者可能发生严重的手术后出血，需要进行大量的替代治疗。如果一个患者在继往手术时没有发生出血过多的现象，那么其再次接受手术时可能也不会发生凝血障碍。在一项对伊朗人群中因子Ⅺ缺乏患者临床出血表现的研究发现，FⅪ小于1%～5%和 FⅪ小于6%～30%的患者发生诸如[[肌肉出血]]或关节出血等严重出血的比率并没有明显的差异(大约 25%)。在因子Ⅺ缺乏中最容易引起的出血是[[口腔]]和术后出血，约50%患者有出血表现。因子Ⅺ缺乏患者 FⅪ 活性与[[临床表现]]差异的机制目前尚不十分清楚。比较可能的解释是体外基于 APTT 实验的检测 FⅪ活性的方法并不能反映在体情况下真实的FⅪ[[止血]]功能，有假说认为 FⅪ与[[血小板]]间作用(APTT实验并不能揭示这一[[生理]]过程)是否受到影响是决定因子Ⅺ缺乏患者临床出血轻重的一个重要因素。

根据临床出血[[症状]]、[[遗传]]类型和[[实验室检查]]进行诊断， FⅪ：C 测定或Biggs[[凝血活酶]]生成试验可确定诊断。
==遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的诊断==

===遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的检查化验===
1.[[活化]]部分凝血活酶时间(APTT)延长，而[[凝血酶原时间]]([[PT]])正常。延长的 APTT可以为钡或铝盐吸附的[[血浆]]部分纠正。

2.确诊因子Ⅺ缺乏需要检测FⅪ的活性(FⅪ：C)和[[抗原]](FⅪ：Ag)水平。冻融可以激活[[接触因子]]从而显著缩短因子Ⅺ缺乏血浆的 APTT。因此，进行相关检测时，应取采集在[[塑料试管]]中的新鲜血浆作为[[标本]]。FⅪ的参考范围为 72%～130%。[[纯合子]]的 FⅪ水平在小于1%～15%，[[杂合子]] FⅪ的水平在 20%～70%之间。临床上，根据血浆 FⅪ：C水平分为重度缺乏(正常水平的0%～20%)和部分缺乏(正常水平的30%～70%)。各实验室 FⅪ检测差异很大，因此，有疑问的病例应反复进行检测。
===遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的鉴别诊断===
因子Ⅺ缺乏必须与其他 [[PT]]正常、 APTT 延长的轻型出血病相鉴别。对FⅪ 的特异性检测可以明确诊断。[[狼疮]]抗凝物也可以出现 PT 正常、 ATTT 延长的现象，与因子Ⅺ缺乏不同的是，在将正常[[血浆]]和待测血浆混合后，前者的 APTT 延长不能够被纠正，后者可恢复正常。由[[自身抗体]]造成因子Ⅺ缺乏的病例也有报道。出现 FⅪ[[抗体]]的患者中可能发生严重的[[出血]]。
==遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的预防和治疗方法==
建立[[遗传咨询]]，严格婚前检查，加强[[产前诊断]]，减少患儿的出生。
===遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的西医治疗===
(一)治疗

替代治疗是本病[[出血]][[症状]]的主要治疗方法。一般轻微出血不需要治疗。[[外伤]]后严重出血，手术后出血均需替代治疗。 FⅪ半衰期约52h，因而隔天输注1次即能维持[[血浆]]水平。 FⅪ弥散率低，容易提高血浆水平。国内尚无浓缩 FⅪ 制剂，可用新鲜血浆或新鲜冰冻血浆，也可用已去除冷沉淀的上[[清血]]浆。血库全血在1周[[内损]]失约 80%的FⅪ ，因而不适用。一般给予 5～20ml/kg血浆可使 FⅪ水平上升到 25%～50%,达到有效[[止血]]水平。[[外科手术]]正常止血所需确切 FⅪ水平并不清楚，一般认为应达到或超过50%。手术前输注30ml/kg 新鲜血浆可达到此水平。术后每天5ml/kg 或隔天10ml/kg 新鲜血浆直至[[伤口]]愈合。国外已有浓缩 FⅪ制剂。治疗[[并发症]]主要为[[肝炎]]及其他与[[输血]]有关的[[病毒]]的传染如[[艾滋病病毒]]等。

输注[[血制品]]后产生 FⅪ 抑制物([[同种抗体]])的病例出血严重，血浆替代治疗止血无效，用激活的[[凝血酶原复合物]]可能有效。

(二)预后

本病一般出血轻微，因出血导致的[[死亡率]]很低。预后取决于病例出血的严重性和替代治疗并发症，出血轻微者预后良好。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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[[分类:血液内科疾病]]

遗传性凝血因子Ⅺ缺乏 - 版本历史

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