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2014-01-27T05:20:11Z

以“遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏是一种罕见的隐性遗传性凝血因子缺乏，在遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏患者血浆中 FⅩⅢ-A 的活...”为内容创建页面

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[[遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏]]是一种罕见的隐性遗传性凝血因子缺乏，在遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏患者[[血浆]]中 FⅩⅢ-A 的活性和[[抗原]]通常都无法检测到，而 FⅩⅢ-B 的水平虽然下降，但是，仍然可以检测到。
==遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏的病因==
(一)发病原因

[[血浆]]第ⅩⅢ因子是由2条a[[亚单位]]和2条b亚单位组成的四聚体[[糖蛋白]]，即a2b2，[[分子量]]约为340kD。a-链[[蛋白质]]有活性[[位点]][[半胱氨酸]]起转[[酰胺酶]]作用，b-链无酶作用而具有载体[[蛋白]]的功能。[[凝血酶]]裂解a链的[[精氨酸]]37-[[甘氨酸]]38肽键，暴露活性位点半胱氨酸使第ⅩⅢ因子激活。激活的第ⅩⅢ因子(ⅩⅢa)是一种转酰胺酶，在钙离子参与下，[[催化]][[纤维蛋白]]单体和[[多聚体]]之间的氢键连接，转变成以[[共价键]][[酰胺键]]连接，即形成γ-[[谷氨酰胺]]-ε-[[赖氨酸]]键。这种交联连结使纤维蛋白凝块的稳定性增加。第ⅩⅢa因子通过纤维蛋白的Aα-链交联和抑制连接于交联纤维蛋白的[[纤溶酶]]原，对纤溶具有抵抗作用。因子ⅩⅢa也将α2-[[抗纤溶酶]]交联于纤维蛋白，这也增加纤溶抵抗。第ⅩⅢ因子严重缺乏使纤维蛋白不稳固而容易溶解，并减弱了抑制纤溶酶原和交联α2-抗纤溶酶的作用，使对[[血块]]溶解的抵抗减弱，从而引起[[出血]]。其特点是[[创伤]]后迟缓发生。

第ⅩⅢ因子不仅在血浆中存在，在[[血小板]]、[[巨核细胞]]和[[单核巨噬细胞]]中也存在。血浆第ⅩⅢ因子为a2b2结构，而在上述细胞内的第Ⅻ因子没有b链，[[分子]]呈a2结构。第ⅩⅢ因子多[[表型表达]]可能与这种分布不同及分子结构不同有关。虽然缺少b链，细胞内形成的a2第ⅩⅢ因子也有纤维蛋白交联作用。细胞内第ⅩⅢ因子的特殊功能仍没有确切了解。输注治疗提示了其生理功能。输注后出血[[症状]]停止，血浆第ⅩⅢ因子上升，但不能产生完全正常的[[血凝]]块。原因是一些患者血浆和细胞内均缺乏第ⅩⅢ因子，输注治疗只纠正血浆第ⅩⅢ因子的缺乏。表明细胞内第ⅩⅢ因子可能在生成正常血凝块中起作用。

编码a链蛋白质[[基因]]位于第6对[[染色体]](6p24～p25)，而b链的基因位于第1对染色体(1q31～q32.1)。血浆中除四聚体第ⅩⅢ因子外，也存在未结合的游离b链蛋白质。游离b蛋白质的浓度在正常人、[[杂合子]]及[[纯合子]]患者中几乎恒定。因而第ⅩⅢ因子缺乏是由于a链蛋白质的缺乏，a链的变化也引起a2b2[[复合物]]中b链浓度的改变，但是游离b链仍接近恒定。杂合子患者有这些第ⅩⅢ因子的蛋白质，[[止血]]机制正常。第ⅩⅢ因子浓度低于1%才发生临床出血症状，2%～3%的浓度就可以使出血停止。第ⅩⅢ因子半衰期约10天，因而输注少量血浆即可达到治疗目的。b链[[蛋白质缺乏]]引起ⅩⅢ因子缺乏的病例仅有3例报道。许多a链[[基因缺陷]]已经阐明，[[错义突变]]最常见，也有[[无义突变]]、插入[[突变]]、[[碱基]]缺失等。

(二)发病机制

FⅩⅢ-A 和 FⅩⅢ-B 分别有位于6号和1号染色体上的不同的基因编码，其中一个长200kb ，由15个[[外显子]]组成;另一个长28 kb，由 12个外显子组成。在已知的 50 种[[基因突变]]中，有 47 种位于A 基因， 3种位于B基因。总共已发现26个错义突变、4个无义突变、8 种剪切位点突变、11种小的缺失(插入)和1种大的缺失。基因突变的位点没有明显的热点现象，分布于FⅩⅢ基因的多个位点。有研究表明，FⅩⅢ的突变往往导致蛋白的稳定性下降，发生细胞内降解。

上海瑞金[[医院]]上海血液学研究所用[[尿素]]溶解试验和FⅩⅢ[[抗原]](FⅩⅢ：Ag)测定的结果诊断两个家系的[[先证者]]为因子ⅩⅢ缺乏。用 PCR 、核普酸测序和 RT - PCR 测 FⅩⅢα基因的 mRNA 等法检测。结果显示，家系1先证者在外显子10第 1241 位核普酸由C→G ，导致 Ser413→Trp (TCG→TGG );先证者的父母为[[近亲婚配]]，在 [[DNA]] 水平上也有同样位点的突变，呈杂合子。家系2先证者及其胞妹在外显子第232 位核普酸由 C→T,导致 Arg77→Cys( CGC→TGC);先证者的父母为近亲婚配，与其舅父均在DNA 水平上有同样位点的突变。上述两种突变分别导致家系1和家系2的因子ⅩⅢ缺乏，经查询，这2个基因突变为首次报道。
==遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏的症状==
因子ⅩⅢ缺乏的[[出血]]表现通常比较严重，特别是在儿童期即可能发生致命性的[[脐带]]出血和中枢[[神经系统]]出血。在80%的未接受治疗的患者中可能发生脐带出血，而[[中枢神经系统]]出血的比率也高达30%。在包括[[血友病]] A和血友病B在内的所有的[[凝血因子缺乏]]中，因子ⅩⅢ缺乏发生严重出血的概率最高，因此，因子ⅩⅢ缺乏也最容易被发现和早期诊断。

根据病史，[[临床表现]]和[[实验室检查]]对本病的诊断并不困难。由于所有[[凝血]]筛选试验均正常，与其他出血性[[疾病]]的鉴别也不困难。与先天性α2-[[抗纤溶酶]]缺乏症和先天性[[纤溶酶]]原激活物[[抑制剂]]-1(PAI-1)缺乏症鉴别，这两种病均是比第ⅩⅢ因子缺乏症更少见的[[出血性疾病]]，也呈[[常染色体隐性遗传]]，出血[[症状]]也与第ⅩⅢ因子缺乏症相似，但均存在纤溶亢进，[[纤维蛋白原]]降低;鉴别也不困难。临床治疗有助于鉴别。对第ⅩⅢ因子缺乏症患者必须输注[[血液制品]]才有良好疗效，单用抗纤溶药如[[6-氨基己酸]]疗效不好。而后两种病使用这类药物效果良好。
==遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏的诊断==

===遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏的检查化验===
所有常用[[凝血检查]]筛选试验均正常。这些实验均以[[纤维蛋白]]凝块形成为终点，第ⅩⅢ因子不参与凝块形成(即[[纤维蛋白原]]成为纤维蛋白)及以上阶段的[[凝血]]过程。常用筛选第ⅩⅢ因子缺乏的[[实验室检查]]是凝块稳定性试验：将纤维蛋白凝块置于5M[[尿素]]溶液或者2%[[乙酸]]或者1%单氯乙酸溶液中，在24h内凝块溶解表明第ⅩⅢ因子严重缺乏(&lt;1%)或α2-[[抗纤溶酶]]严重缺乏。该试验阴性常会造成第ⅩⅢ因子低下但没有完全缺乏(1%以E者)的患者以及一些第Ⅻ因子抑制物患者的漏诊。当然更不能鉴别[[杂合子]]。

进一步应作证实试验测定酶的活性和[[蛋白质]]浓度，并对第ⅩⅢ因子缺乏分型。可对患者纤维蛋白凝块用放射标记胺类物质渗入蛋白质(如[[酪蛋白]])的方法、[[免疫化学]]方法、和扫描以定量γ-和α-链的交联形成。这些方法精确敏感，也用于测定治疗制品在体内的半衰期以帮助治疗。有两种类型第ⅩⅢ因子缺乏症：最常见类型[[纯合子]]a蛋白质和[[酶活性]]均测不到(&lt;1%)，b蛋白质约为正常水平的50%，杂合子a蛋白质约为正常的50%，b蛋白质约80%;另一种少见类型见于日本人和意大利人，特点是b[[蛋白质缺乏]]和a蛋白质低水平。有1例患者a蛋白质为24%而b蛋白质约2%，a蛋白质半衰期仅3天，明显低于正常，[[血小板]]第Ⅻ因子正常，患者有[[出血]][[症状]]。在最常见类型中仅很少数病例(&lt;3%)有少量可测到的a蛋白质。
==遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏的预防和治疗方法==
在儿童期即开始预防性治疗的患者可以存活下来。由于只要达到正常水平2%～5%的FⅩⅢ因子就可以满足[[止血]]的需要，而且 FⅩⅢ半衰期较长(11～14 天)，因此，间隔 1个月给以替代治疗(如[[血浆]]冷沉淀或浓缩剂)就可以达到治疗目的。因子ⅩⅢ缺乏患者[[口腔]]和术后[[出血]]的发生率相对低于其他影响[[凝血酶]]形成的[[凝血因子缺乏]]。[[伤口]]愈合不良的发生率也没有一般预期的高。总体上讲，只要预防治疗得当，因子ⅩⅢ缺乏可以从一种非常凶险的出血病转化为[[临床表现]]较为轻微的[[疾病]]。但是，预防治疗的成功与否，很大程度上与能否进行早期诊断有很大关系，但是，在大多数发展中国家，这种诊断往往难以实施。
===遗传性凝血因子ⅩⅢ缺乏的西医治疗===
(一)治疗

可每4～6周给以FⅩⅢ浓缩剂或冷沉淀进行预防性治疗。有研究表明，应用[[血浆]]来源的FⅩⅢ浓缩剂可以有效的预防和治疗[[出血]]。

输注[[血液]]或[[血液制品]]为主要治疗方法。一般输注新鲜冰冻血浆，也可用冷沉淀，国外还有从[[胎盘]]提取物制备的或从血浆制备的第ⅩⅢ因子浓缩物。胎盘制品仅含a2，在体内与b-链结合，使用安全，较少传播[[肝炎]]和[[HIV]]的危险。血浆制品第ⅩⅢ因子浓缩物1单位相当于1ml血浆具有的第ⅩⅢ因子活性，由于ⅩⅢ因子半衰期约10天，有效[[止血]]仅需少量第ⅩⅢ因子，故上述替代治疗可达到满意的疗效。

儿童病例应进行预防治疗，因为儿童病例[[脑出血]]的可能性很大。任何[[头部外伤]]也要积极治疗，即使没有脑出血也要进行预防治疗，因为此病出血常呈迟缓性。成人病例是否进行预防治疗尚有分歧。预防治疗根据a-链半衰期及第ⅩⅢ因子低水平可达止血效果，8～14天输注1次，每次～600ml新鲜冰冻血浆(相当于300～600U)或5～10ml/kg。尽管推荐剂量可使血浆第Ⅻ因子水平达到5%～10%，但低到2%～3%也常使出血停止。女性病例[[妊娠期]]间应进行预防治疗。拔牙治疗前也应进行预防治疗，以避免拔牙后严重出血。出血时治疗方案与预防治疗相同。

抗纤溶药物单独使用止血效果不佳，与替代治疗合用可能有一定作用。

(二)预后
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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