112.247.109.102：以“遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺乏是常染色体隐性遗传病，为FⅦ基因突变所致，绝大多数患者都是Ⅰ型缺乏，即FⅦ的活性和...”为内容创建页面

2014-01-27T05:20:21Z

以“遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺乏是常染色体隐性遗传病，为FⅦ基因突变所致，绝大多数患者都是Ⅰ型缺乏，即FⅦ的活性和...”为内容创建页面

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遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺乏是[[常染色体隐性遗传病]]，为FⅦ[[基因突变]]所致，绝大多数患者都是Ⅰ型缺乏，即FⅦ的活性和[[抗原]]水平都下降，但是，也有少量患者表现为以抗原水平正常或正常低限，而活性明显减低的Ⅱ型缺乏。
==遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的病因==
(一)发病原因

[[遗传性凝血因子Ⅶ缺乏]]多由[[凝血因子]][[生物]]减少，其[[凝血]]缺陷的病因是分子结构异常，[[基因突变]]所致。

(二)发病机制

FⅦ是依赖[[维生素K]]的凝血因子，是外源性凝血途径的重要组成部分。编码FⅦ[[蛋白]]的[[基因]]位于13号[[染色体]]长臂(13q34)，长度为12.8kb，紧靠凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb处，由9个[[外显子]](1a、1b、2～8)和8个[[内含子]]组成。[[前导]](prepro-leader)序列由外显子1编码，含38或60个[[氨基酸]]，这种数量不同是由于外显子1b是一个可选择性[[剪接]]外显子，约90%的FⅦ mRNA不[[转录]]外显子1b，只转录外显子1a。外显子2编码Gla区;外显子3编码一个小的疏水区;4、5号外显子编码EGF区;6～8号外显子编码[[催化]]区。

1.正常分子结构成熟的FⅦ是由406个氨基酸组成的[[单链]][[糖蛋白]][[酶原]]。它的[[信号肽]]和[[前体]]肽由[[蛋氨酸]]([[甲硫氨酸]])-38[[精氨酸]]-1共38个[[氨基酸残基]]组成。在[[血管]]受损后，组织因子(TF)暴露，FⅦ或[[活化]]FⅦ(FⅦa)与TF形成[[复合物]]，在FⅩa、[[凝血酶]]等作用下，FⅦ在精氨酸152-[[异亮氨酸]]153[[位点]]裂解成[[丙氨酸]]1-精氨酸152的[[轻链]]和异亮氨酸153-[[脯氨酸]]406的[[重链]]而被活化。轻链和重链由一个硫键连接(135和262位[[半胱氨酸]]间的[[二硫键]])。FⅦ分为4个结构区域：γ-[[羧基谷氨酸]](Gla)区、2个[[表皮生长因子]]样区(EGF)和催化区。Gla区由氨基末端约40个氨基酸组成。10个Gla是F Ⅶ与[[Ca]]2 结合和发挥功能所必需的。2个EGF区各由45个氨基酸残基组成，分别含有3个硫键。该区63位上的[[门冬酰胺酶]]要经过β[[羧基化]]变成β羧基门冬酰胺酶。这一过程是在[[蛋白质]][[转译]]完成后进行的，其功能尚不清楚。EGF1为FⅦ与TF结合所必需，在EGF1区还含有一个不依赖于Gla的Ca2 高亲和力结合部位。催化区包括激活区和[[蛋白酶]]区，激活区是FⅦ被激活为FⅦa的部位，而蛋白酶区是识别并裂解[[底物]](FⅨ、FⅩ、FⅦ)的部位。催化区的[[组氨酸]]-193、[[天门冬氨酸]]-242和[[丝氨酸]]-344组成[[丝氨酸蛋白酶]]所特有[[酶活性]]中心，是维持FⅦ功能和结构的重要部分。

FⅦ酶原经过有限[[蛋白水解]]而成为具有活性的蛋白酶FⅦa。FⅦ在体内激活的具体机制目前尚不清楚，但是，很明显FⅦ在与它的[[辅因子]]TF结合后很快便被活化。TF是膜内蛋白，在与[[血液]]接触的[[细胞]]中是不表达的，但是，血管外的细胞和细胞外[[基质]]中均有表达。在炎性细胞因子作用下，可以诱导[[单核细胞]]和[[内皮细胞]]表达TF。当血液与TF接触时，如损伤或[[炎症]]部位，FⅦ便很快被激活成为FⅦa。FⅦa与TF复合物随后裂解并活化FⅩ和FⅨ启动凝血过程。因子Ⅶ缺乏导致外源性[[凝血机制]]启动过程的障碍。

2.基因突变遗传性凝血因子Ⅶ缺乏可能是由于FⅦ合成减少或缺如。将FⅦ的[[抗原]]检测和功能检查比较后发现，约20%患者有FⅦ的[[功能障碍]]。据最新的FⅦ数据库统计，FⅦ[[突变]]有124种，包括[[错义]]、无义、剪切位点、[[启动子]]、小的插入和缺失6种突变。其中[[错义突变]]占70%，缺失突变占10%，[[剪接位点]]突变占9%，启动子突变占6%，其他的为插入突变和[[无义突变]]。在非相关患者中频率较高的突变有R79Q/w、6071G大于A、Q100R、10553～10554insCTCAGCGCACGAC、10553～10568del、A244C、A294V、M98I、R304Q、C310F、G342E、T359M和11125del9。其中，R79Q/W、6071G大于A、A244C、R304Q、T359M 5种突变发生在CpG[[突变热点]]上。突变部位多在外显子，其次是在剪接位点，在启动子区发生的突变(如-61T大于G)也可导致重型因子Ⅶ缺乏，发生在内含子区的突变较少，也有凝血因子Ⅶ缺乏是由于两种不同的突变复合杂合导致的。

需要注意的是，FⅦ基因的[[多态性]]也能对FⅦ：C和FⅦ：Ag水平造成影响，FⅦ353多态性(M2)可以使FⅦ分泌效率降低，使Ⅶ水平降低48%，而-323P0/P10多态性可通过影响FⅦ转录速率而降低FⅦ水平。由于这些多态性的存在可使凝血因子Ⅶ缺乏的临床[[表型]]更严重。绝大多数的FⅦ基因剔除小鼠都可以正常的存活和发育，仅有极少部分在出生前后死亡。

上海瑞金[[医院]]上海血液学研究所对因子Ⅶ缺乏家系进行研究，发现11514位C→T导致Thr359Met，ASPCR证实[[先证者]]及其子携带[[杂合子]][[突变基因]]。该突变为国际首次报道。
==遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的症状==
[[凝血因子]]Ⅶ缺乏为[[常染色体隐性遗传病]]，[[杂合子]]一般无[[出血]]表现，[[纯合子]]或[[双重杂合子]]可有威胁生命的大出血。最常见的出血[[症状]]为[[鼻出血]]、[[皮肤]]淤斑，[[创伤]]后出血难止，[[关节]]出血，[[月经过多]]，[[血尿]]、[[消化道出血]]、[[牙龈出血]]和[[腹膜后血肿]]等。难以控制的经血过多及致命的[[颅内出血]]等虽然不如[[血友病甲]]和[[血友病乙]]中发生率高，但有时也可能发生。

因子Ⅶ缺乏患者[[临床表现]]的轻重有很大的差异性，并且出血的严重程度并不总跟FⅦ水平相对应，一般认为，与[[血浆]]中FⅦ水平并没有很好的相关性。部分患者即使在需要较强[[止血]]功能进行止血的情况，如[[外伤]]、手术等情况下，仍然没有出血发生，部分[[纯合性]][[突变]]的患者即使FⅦ水平在正常的10%以下，仍然可能只有轻微的临床表现。但是，当FⅦ水平低于1%时，出血症状可能与[[血友病]]A或血友病B的情况相仿，在非常严重的患者中可以发生反复的关节出血，并导致慢性致残性的血友病性关节病和危险的[[血肿]]。偶有在因子Ⅶ缺乏患者中发生[[血栓]]的报道，有些[[遗传性凝血因子Ⅶ缺乏]]患者的死亡原因还与[[肺栓塞]]和[[下腔静脉]]的[[血栓形成]]有关。在文献报道的病例中，发生致命或致残性出血的患者并不多，最为常见的出血表现是鼻出血和月经过多。对于因子Ⅶ缺乏患者是否发生致命性的[[中枢神经系统]]出血或致残性的关节肌肉出血，目前的病例报道并不一致，可能在不同人种中有所不同。Ragni等人的研究发现在75名有因子Ⅶ缺乏[[婴儿]]中，有12例发生颅内出血，而对伊朗人中因子Ⅶ缺乏的研究并没有发现如此高的颅内出血比率。

根据出血史、临床表现和[[实验室检查]]，诊断并不困难。FⅦ测定具诊断意义。
==遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的诊断==

===遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的检查化验===
[[遗传性凝血因子Ⅶ缺乏]]的特征性表现是[[凝血酶原时间]]([[PT]])延长而[[活化]]部分凝血活酶时间(APTT)正常。在[[凝血因子]]筛选试验中，凝血因子Ⅶ缺乏是惟一有这种表现的凝血因子。罕见患者表现APTT延长，原因可能与[[凝血]]FⅦ[[变异]]有关。对遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的诊断需要对FⅦ进行特异检查。轻(中)度因子Ⅶ缺乏患者体外测定FⅦ：C水平在1%～52%，但是，单用[[血浆]]中FⅦ：C或FⅦ：Ag水平区分重度和轻(中)度因子Ⅶ缺乏并不可靠。所以，必须对其[[基因型]]进行检测。无症状性因子Ⅶ缺乏患者的FⅦ：C水平为正常的4%～61%，FⅦ：Ag含量为正常水平的5%～113%，轻(中)度和无症状遗传性因子Ⅶ缺乏几乎均为[[错义突变]]所致。

根据病情，[[临床表现]]、[[症状]]、[[体征]]、选择[[心电图]]、[[B超]]、[[肝肾]]功能及[[生化]]、[[血尿]]常规等检查。
===遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的鉴别诊断===
[[肝脏]]疾病，[[华法林]][[中毒]]或[[营养不良]]造成的[[维生素K缺乏]]是获得性凝血因子Ⅶ缺乏最常见原因。在这些情况下，可同时出现其他依赖[[维生素K]]的因子缺乏。对[[遗传性凝血因子Ⅶ缺乏]]的诊断必须排除上述情况。[[同型半胱氨酸]][[血症]]、Gilbert[[综合征]]、Dubin-Johnson综合征也都可以出现[[继发性]][[凝血因子]]Ⅶ缺乏。
==遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的预防和治疗方法==
建立[[遗传咨询]]，严格婚前检查，加强[[产前诊断]]，减少患儿的出生。
===遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的西医治疗===
(一)治疗

在[[凝血因子]]Ⅶ缺乏的治疗中可以应用含FⅦ的[[血浆]]或[[凝血酶原复合物]](PCC)。[[基因工程]]的[[重组]]FⅦ也可以作为治疗的选择。这些治疗措施主要应用在处理[[外科]]和[[产后出血]]。虽然FⅦ的半衰期只有4～6h，但是，每隔8～12h治疗1次已经能够满足[[止血]]的需要。即使在FⅦ只有正常水平的约10%时，仍可以施行手术。[[维生素K]]治疗对[[遗传性凝血因子Ⅶ缺乏]]没有效果。

(二)预后
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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