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[[维生素D]]缺乏病的[[症状]]和[[病理]]决定于维生素D的[[生理]]功能。现在人们知道维生素D在体内仅是其活性[[代谢物]]的[[前体]]，当来自食物及[[皮肤]]的维生素D经血液进入[[肝脏]]后，在[[肝细胞]]25-[[羟化酶]]的作用下生成25-（OH）D，与[[血浆]]α[[球蛋白]]结合的25-（OH）D 是维生素D在[[血液]]中主要的存在形式，它在[[肾脏]]经25-[[羟维生素]]D-1α羟化酶（25-（OH）D-1α-hydroxylase）系统的作用下生成1，25-（OH）2D后，才能有效地发挥其生物作用（图16-1）。

{{图片|gpzbr9wk.jpg|维生素D的[[代谢]]及其作用的[[靶组织]]示意图 }}

图6-1　维生素D的代谢及其作用的靶组织示意图

维生素D对钙代谢的调节主要是通过对肠、肾、骨等靶组织的作用来实现的。在维生素D的各种代谢产物中，1，25-（OH）2D3的[[生物]]活性最强，在体内，1，25-（OH）2D3、[[PTH]]和[[降钙素]]（[[CT]]）是调节钙、磷代谢的最重要的[[激素]]，在[[维生素]]钙[[内环境稳定]]方面起着重要的作用。Arnaud ,C.D(1978)将血钙异常升高或降低时，这些激素及血、尿[[无机磷]](SPi,UPi)与肠、肾、骨等靶组织钙周转(turnover) 的关系用一蝶形图（图16-2）来表示。

{{图片|gpzbrd1g.jpg|[[血清钙]]的调节 }}

图16－2　血清钙的调节（据Arnaud,C.D.1978）

1，25-（OH）2D3的生成受肾脏25-（OH）D3-1α羟化酶系统的调节控制。.低钙、低磷膳食,血钙、血磷降低，PTH升高，使1α-羟化酶活性增强，1，25-（OH）2D3 的生成增加：相反，高钙、高磷膳食、血磷升高，PTH减少，CT增加时，抑制1α-羟化酶的活性，使1，25-（OH）2D3 的生成减少。

1，25-（OH）2D3主要通过以下三个面的作用使血清钙、磷的含量增加：①促进[[肠道]]钙、磷的吸收和运转，增加钙、磷在体内的存留；②提高[[肾小管]]对钙、磷离子[[重吸收]]的能力，使尿钙、磷的排出量减少；③在PTH的参与下，促进[[骨盐]]的吸收，动员钙、磷释出。

'''16.3.1　维生素D缺乏对肠钙、磷吸收的影响'''

现在人们认为肠钙吸收的调节中，维生素D[[内分泌系统]]起着特别重要的作用。Boyle等报道，食用低钙饮料的[[大鼠]]，主要是通过增加1，25-（OH）2D3 的生成来增进肠钙吸收的；Malm 证明人在食物钙的摄入量减少时，主要靠增加肠道钙的吸收率来防止负钙平衡的发生。关于维生素D促进肠钙吸收的机理，人们进行了大量的研究工作，许多实验资料证明[[钙结合蛋白]](CaBP)在肠钙的主动运转中起着载体[[蛋白]]的作用。维生素D对肠钙吸收的影响是由于维生素D的活性代谢物有促进肠粘膜[[上皮细胞]]合成 CaBP的作用。维生素D缺乏的小鸡肠[[粘膜组织]]中 CaBP消失。Bar和Wasserman用维生素D缺乏的小鸡进行观察，实验结果表明[[十二指肠]]CaBP的含量随使用维生素D3 的剂量增加而增加。在其它实验中，用1，25-（OH）2D3 时也看到了类似的现象，其作用并较[[维生素D3]]更为明显。维生素D缺乏的小鸡注射1，25-（OH）2D3后2h， CaBP 的合成就开始增加。Parkes和Reynolds报道，用体外培养鸡胚十二指肠的方法，在有维生素D3或VD3代谢物时，PTH对肠CaBP的生成无作用。

1，25-（OH）2D3 在肾脏生成后与[[血浆维生素]]D运载蛋白结合被运送到肠粘膜[[细胞浆]]膜面后，1，25-（OH）2D3以扩散的方式进入肠粘膜上皮细胞，与[[细胞质]]中的的[[胞浆]][[受体]](cytosolreceptor)结合构成[[复合体]]，到达[[胞核]]时，1，25-（OH）2D3再与核受体结合，诱导产生信使[[核糖核酸]](mRNA)，mRNA与胞浆蛋白结合，在肠粘膜上皮细胞刷状缘生成CaBP。CaBP将到达肠粘膜的钙离子结合运转到细胞内，然后由[[线粒体]]或胞浆中的[[囊泡]]将钙离子运转到[[细胞]]的在底膜或侧膜，经碱泵的作用，以与 [[Na]]+ 交换的方式将[[Ca]]2+排出细胞，进入[[血液循环]]。

1，25-（OH）2D3 不仅与肠粘膜 CaBP的生成有关，对肠上皮细胞其它[[蛋白质]]的生成也有促进作用，其中包括[[碱性磷酸酶]]、Ca-[[ATP]]酶，[[植酸]]酶（phytase）等。这些酶的活性与维生素D的关系和它们在肠钙吸收中的作用现在还不完全清楚。虽然不少人认为碱性磷酸酶对Ca2+进入肠粘膜细胞可能有促进作用，然而有实验证明在服用1，25-（OH）2D3后45～48h，碱性磷酸酶活性才达到最高峰，而钙吸收的高峰是在使用1，25-（OH）2D3后12～14h，从作用的时间来看，两者并不协调。[[磷酸盐]]的吸收高峰与碱性磷酸活性基本一致，所以碱性磷酸酶与肠道无机磷吸收的关系似乎更密切。

维生素D对肠粘膜上皮细胞ATP酶、植酸酶的活性也有影响。ATP酶在肠粘膜刷状缘有促进肠钙吸收的作用。维生素D对植酸盐与钙的结合有抑制作用，有利于钙的吸收。

维生素D缺乏时，1，25-（OH）2D3 的生成减少，肠钙吸收率下降，这是血钙降低的一个重要原因。维生素D缺乏的儿童，冬季肠钙的吸收率在10%左右，补充维生素D后，肠钙吸收有明显的升高，用动物实验也观察到类似的现象。

'''16.3.2　维生素D缺乏对肾脏的影响'''

过去对维生素D的研究侧重于对肠钙吸收及运转的作用，近年来因[[佝偻病]]儿有[[低磷血症]]，在治疗中观察到血磷升高，而血钙没有明显的变化，从而促使人们进一步探讨VD与血钙、血磷的关系。现在认为佝偻病儿有[[低钙血症]]时，PTH的分泌增加，肾脏1，25-（OH）2D3 的生成也增多，从而促进肠道钙、磷吸收和骨中钙、磷的释出，使血清钙、磷升高。但PTH有抑制肾小管对磷重吸收的作用，使尿磷排出增多，所以血钙虽升高，而血磷的变化并不显著；在有低磷血症时，血磷的降低可以直接促进肾脏1，25-（OH）2D3的生成，而PTH的生成和释放没有变化，所以没有动员骨盐释出的作用，尿磷的排出量也不增加。因此，血磷升高，血钙仅有轻度增加。

维生素D缺乏时，血钙降低，刺激PTH分泌，PTH使肾小管对钙的重吸收增加，使尿钙排出减少，但PTH有抑制肾小管对磷的重要吸收，使尿磷增加，这是维生素D缺乏时可发生低磷血症的一个原因。有人报道正常儿童尿磷的重吸收率为83.5%，轻度佝偻病儿43%，重度患儿为33.8%，恢复期患儿51.4%。病情重者恢复速度慢，有[[消化不良]]或[[营养不良]]者更慢。

维生素D缺乏时，血磷降低影响[[中枢神经系统]]的调节功能，机体的氧化过程受抑制，代谢减慢，酸性代谢产物在体内积聚，可引起[[慢性酸中毒]]和酮尿症。骨内钙、磷的沉积减少，[[柠檬酸]]的含量也有明显的降低，但尿中羟丁氨酸、[[赖氨酸]]和[[甘氨酸]]等氨基的排出量增加。慢性酸中毒可加重大脑[[皮层]]调节机能的障碍，使[[植物神经]][[机能减退]]，所以佝偻病儿有多汗、[[烦躁不安]]、睡眠中易惊醒等症状。由于皮层下代谢中枢的[[机能障碍]]，患儿有[[贫血]]，[[面色苍白]]，[[肌肉]][[无力]]，肝、[[脾肿大]]等现象，条件反射不易建立而且容易消退。[[肌无力]](muscular weakness)是[[骨软化]]症患者的一个重要[[体征]]，其发生机理还不清楚，一般认为与血磷降低有关。Heimberg 等（1976）报道实验性[[尿毒症]]家兔的[[骨骼肌]]细胞对钙的摄取能力下降，Matthews等（1977）报道使用1，25-（OH）2D3能使之得到纠正。认为1，25-（OH）2D3的生成减少可能与[[肌组织]]的变化有关。

'''16.3.3　维生素D缺乏对骨的影响'''

直到本世纪五十年代初，人们还仅知道维生素D是维持血中钙、磷所必需的，有防治佝偻病及骨软化症的作用，但对维生素D与[[骨质]]生成的关系了解还很少。近三十年来，有大量的资料证明维生素D直接或间接地参与骨内进行的所有过程：[[骨细胞]]的[[增生]]、[[分化]]，[[基质]](matrix)的形成、成熟和[[钙化]]，骨质的重吸收等；维生素D对骨钙、磷的沉积与释放，对体液[[酸碱度]]的调节，对骨的结构和[[物理]]性能都有直接的影响。由于机体一生中，骨质的更新和重建从停止，所以不论对[[生长发育]]中的[[骨骼]]或已经发育成熟的骨胳，维生素D缺乏都会产生深刻的影响。

Robinson 和Rosenhein （1934）报道，在体外将维生素D加于增生的[[软骨细胞]]悬浮液中，对其钙化无作用。Fischmann（1937）在体外培养成[[骨组织]] (osteogenic tissue) ，发现在正常[[鸡血]]浆中，骨能钙化：而在维生素D缺乏的鸡血浆中，成骨组织只能生成[[类骨质]](ostcoids)和[[软骨]]。单独或一并加入钙和磷酸盐，也不能纠正维生素D缺乏的影响。Dikshit 和Patwardham（1952）取佝偻病大鼠的[[胫骨]]在加和不加维生素D的[[培养基]]中培养，体外实验证明补充维生素D对骨的钙化不起作用，但先给动物维生素D，然后取骨组织进行体外培养，则有明显的促进钙化的效果。 Migecovsky（1957）用45Ca研究维生素D对钙代谢的影响，发现不论口服或注射，维生素D都能使45Ca进入骨组织的量增加，但还不能确定骨45Ca的增加是维生素D的直接作用，还是由于血钙进入骨中的增多。(Crenshaw(1974))和Yoshiki等（1974）报道血清钙含量与骨质钙化直接有关，维生素D对骨质钙化的作用是间接的。

维生素D的活性代谢物对骨的主要作用是促进骨盐的溶解，动员钙、磷释出。骨组织培养实验证明，1，25-（OH）2D3 的效应比25-（OH）D3 大100倍，但维生素D却无此作用。1，25-（OH）2D3与PTH的作用相似，能诱导[[破骨细胞]]的生成，并使其机能加强，靠破骨细胞内[[溶酶体]]释放的酶和有机酸对骨质进行溶解、吸收，以利于新骨生成。但PTH作用于骨时需有1，25-（OH）2D3参加，而PTH缺乏时，1，25-（OH）2D3 也可以直接对骨起作用。

以维生素D3的作用效果为基数（1 .0），对比不同维生素D3代谢物增加鸡胫骨灰分含量的效应，1，25-（OH）2D3为维生素D3R 7.5倍，25-（OH）D3 为2.0倍，1，24，25-（OH）3D3 及24，25-（OH）2D3的作用效果均小于维生素D3。

人们对维生素D与[[胶原]]关系的认识是从佝偻病骨质的变化开始的。佝偻病的一个特征是[[软骨基质]](cartilage matrix)的钙化受阻。Canas等（1969）报道，维生素D缺乏时，不仅[[骨基质]]钙化困难，骨基质的有机成分也减少，而水分增多。维生素D有促进[[脯氨酸]]掺入骨胶原的作用，但未见对皮肤胶原的生成有影响，这表明维生素D能增加佝偻病动物骨胶原的合成。为钙盐的沉积和新骨的形创造条件。Mechanic等（1972，1975）研究维生素D营养状况与骨胶原不同肽链间共价交联(cross-linking)的关系，指出在骨胶原的成熟过程中，必需人维生素D参加。维生素D及其代谢物缺乏时，生成更多不成熟的胶原。Gonnerman 等（1976）报道，维生素D缺乏时鸡的[[赖氨酰氧化酶]](lysyl oxidase)活性升高，并且在这种情况下增加食物钙的供给量，对赖氨酰氧化酶的活性也无作用。Norman ,A.W.(1979)指出有可能维生素D的代谢物（1，25-（OH）2D3 等）以[[类固醇激素]]样的作用方式直接作用于类骨质，使与[[原胶原]](pro-collagen)生成有关的酶生成增加，有人(Russell等，1975) 报道实验动物由于尿毒症(uremia)引起[[肾病]][[骨营养]]不良 (renal osteodystrophy) 时，其骨胶原的变化与维生素D缺乏时相似，而皮肤中的胶原无变化。[[慢性肾功能不全]]引起的骨营养不良，其特征是骨胶原组成成分（交联与醛基前体）间的比例关系异常。

体内90%以上的[[柠檬酸盐]]储存在骨组织中。维生素D缺乏的动物，骨内柠檬酸盐的含量减少。用维生素D进行治疗时，组织中的柠檬酸盐增加，尿柠檬酸盐的排出量也增加。De Luca 等认为维生素D有促进柠檬酸盐分解和抑制柠檬酸氧化的作用。但对于食物柠檬酸是否有抗佝偻病的效果尚待进一步研究。

维生素D有促进无机[[硫酸盐]]进入骨基质的作用，对骨基质[[碳水化]]物（特别是[[粘多糖]]）的代谢也有影响。Ralalingaswami 等(1954)研究佝偻病大鼠[[骨骺]]软骨在恢复期的[[组织化学]]变化，认为维生素D能使软骨[[骺板]]增生区的[[糖原]]在该区钙化前首先增多。这表明佝偻病软骨不能钙化可能与骨组织糖原[[代谢障碍]]有关。

正常情况下，血清钙、磷浓度适宜（钙、磷乘积大于40），软骨细胞在骨骺附近排列成行，[[毛细血管]]侵入后，软骨基质逐渐被吸收，由骨组织代替，进行钙化。维生素D缺乏时，骨基质不能钙化，[[干骺端]]软骨细胞无秩序地增生，类骨质增加，所以骺板变宽、变厚、不规则且向四周[[膨胀]]，[[骨小梁]]也为不能钙化的类骨质包围。软骨的过度增生是成骨障碍的结果，是一种[[代偿]]现象。正常情况下，软骨组织在成骨过程中，体积缩小，而佝偻病时，[[骨化]]停滞，所以体积不缩小，相反，由于软骨增生，体积更加大，因此，[[长骨]]的干骺端（腕踝及[[肋骨]]软骨交界处）肥大隆起，呈现佝偻病特有的体征。

维生素D缺乏时，由于成骨障碍，长骨的生长停滞，[[骨膜]]肥厚，[[骨质疏松]]。扁平骨也类似的变化。但大鼠缺少维生素D，只有在食用低磷[[饲料]]的条件下，骨质才有类似佝偻病的变化，这表明骨质的变化不单纯是由于维生素D缺乏，可能还有其它因素的作用存在。

在六十年代以前，进行骨组织形态学检查，骨[[标本]]首先需要经过脱钙处理。后来，随着装备和制片技术的进步，才逐渐有可能对不脱钙的骨切片进行观察。七十年代初，Bordier等对骨组织进行了定量的检查，他们观测的结果，进一步表明了维生素D缺乏时骨组织形态学的变化。

表16-3 维生素D缺乏性骨软化症骨的定量[[组织学]]改变

{| class="wikitable"
|-
| | 测定的项目
| | 正常对照（28例）
| | 严重骨软化症（28例）
|-
| | 骨细胞溶骨（占总骨细胞陷窝%）
| | 3.9±0.6
| | 9.3±0.6
|-
| | 骨重吸收面（占骨钙化面积%）
| | 12.2±4.0
| | 33.8±5.6
|-
| | 钙化带（占类骨质面积%）
| | 83.0±10.0
| | 19.2±8.3
|-
| | 类骨质面（占总骨面积%）
| | 14.6±6.0
| | 67.6±13.7
|-
| | 类骨质量（占海绵状骨组织%）
| | 5.7±2.0
| | 20.9±7.7
|-
| | 海绵状骨组织量（占总骨体积%）
| | 19.3±4.0
| | 27.8±3.8
|}

16．4 [[临床表现]]

佝偻病有骨软化症是维生素D缺乏在临床特有的表现，二者都是由于维生素D缺乏，钙、磷代谢障碍，骨失去正常钙化能力而发生的同一种病，根据是：①维生素D对二者均有显著疗效；②发病季节均多见于冬、春季，寒冷地区[[发病率]]高；③母亲患有骨软化症时，婴幼儿也常患佝偻病；④骨质的病理变化一致。但佝偻病发生于生长发育中的儿童，骨软化症发生于成年人，所以临床一般也存在着某些差别。

'''16.4.1　佝偻病'''

佝偻病的临床表现主要是[[神经]]精神症状和骨胳的变化。

神经精神症状常见于病的初期和[[极期]]，患儿不活泼、[[食欲减退]]、容易激动、[[脾气]]乖张、睡眠不安、夜间常惊醒哭闹、[[多汗]]（在[[头部]]更明显），并在[[痉挛]]和[[手足搐搦]]等症状。

骨胳的变化与年龄、生长速率及维生素D缺乏的程度等因素有关。[[颅骨]]软化多发生在3～9月的[[婴儿]]。轻者[[前囟]]边缘软化，闭合迟（出生后18个月尚未闭合）。重者颞枕部呈乒乓球样软化。[[额骨]]、[[顶骨]]及[[枕骨]]，由于类骨质增生而隆起，形成方颅，或因睡眠压迫而变形。病儿出牙迟，有出生后十个月尚未出牙或3岁以下[[乳齿]]尚未齐者。佝偻病儿的[[牙齿排列]]和发育往往也不好；在[[胸部]]，肋骨骺端肥大，[[触诊]]可摸到钝圆形隆起，在第6～10肋最明显，外观似串珠（rachitic rosary）。1岁以内的小儿胃肋骨软化，[[胸廓]]因受膈肌收缩而内陷，呈现沿[[胸骨]]下缘水平的凹沟，称为赫氏沟（Harrisons groove）。2岁以上病儿可见有[[鸡胸]]等[[胸廓畸形]]；四肢，长骨干骺端肥大，尤以腕部明显，[[桡骨]]、[[尺骨]]端呈钝圆形隆起，开似手镯（6个月到3岁的重度佝偻病儿多见）。上下肢均可因承重而弯曲变形，能爬行时可发生[[上肢]]弯曲，较大的儿童能站立行走时则发生[[下肢]]变曲，出现：“O”型腿或“X”型腿。检查时取立位，两腿靠拢，[[膝关节]]相距3cm以下者为轻度“O”形腿，3～6cm者为中度，6cm以上者为重度。“X”型腿的检查标准与此相同，但检查时两膝告拢，测两踝间的距离，[[脊柱]]受重力影响可发生侧向或前后向弯曲；[[骨盆]]前后径短，[[耻骨]]狭窄。严重的佝偻病儿容易发生[[骨折]]，最常见的是桡骨或[[腓骨骨折]]，也可发生于[[股骨]]、肋骨、[[锁骨]]。此外，佝偻病也是胫骨弯曲及[[扁平足]]发生的原因。

维生素D缺乏，钙、磷代谢障碍对机体的影响是全身性的。佝偻病儿一般发育不良，神情呆滞，条件反射的建立缓慢且不巩固。能直立行走的时间也较晚。兼有营养不良的儿童常有[[毛发]]稀疏、枕秃、面色苍白、贫血、肌肉及[[韧带]]无力、[[腹部]]膨大、[[肝脾肿大]]等现象。由于低血钙，6个月以下的小儿常出现肌痉挛或手足搐搦，更大些的儿童可有[[骨痛]]、骨变形等表现。由于胸廓畸形，[[呼吸运动]]受限制，病儿容易继发[[肺部感染]]。也常见消化系统的[[功能障碍]]。

临床上根据病情分型：轻型以神经精神症状为主，骨骼变化不显著；中度患儿头部、胸部及四肢有较明显的骨骼变形，并有轻度的[[全身症状]]；重型佝偻病儿骨骼变形及全身症状明显。急性佝偻病的症状发展迅速，骨质变化以软化为主，多见于6个月以下的婴儿；[[亚急性]]佝偻病症状的出现比较缓慢，骨质变化以增生为主，多发生于年龄较大的儿童：复发性佝偻病症状的反复与季节、生活及喂养情况、其它[[疾病]]及过早停止治疗等因素有关。

'''16.4.2　骨软化症'''

发生于骨生长发育已完全的成年人，多见于[[妊娠]]、多产的妇女及体弱多病的老人。最常见的症是骨痛、肌无力和骨[[压痛]]。重度患者脊柱有压迫性弯曲，身材变矮，骨盆变形等现象，但肌痉挛及手足搐搦的发生并不多见。

发病初期，骨痛往往是模糊的，常在腰背部或下肢，痛的部位不固定，并且其发作也没有一定的规律性，一般是在活动时加重。因为没有显著的体征，往往被认为是[[风湿]]或[[神经官能症]]。肌无力（包括近体部位的大肌肉）是维生素D缺乏的一个重要表现。开始患者的感觉是上楼梯或从坐位起立时很吃力，病情加剧时，患者甚至完全不能行走。在骨痛与肌无力同时存在的情况下，患者[[步态]]特殊，被称为“鸭步（waddling）”或“企鹅步态（penguin gait）”。

胃切除手术发生骨软化症的患者往往发和肌无力，当肌无力与[[肌萎缩]]很明显时，有时可能被误诊为[[原发性]][[肌病]](myopathy)。因为[[血清]]中的肌酸一般没有变化，所以肌病一般要靠[[临床诊断]]确定。[[肌电图]]可以检查肌病是否存在。肌组织活体检查 (biopsy)常可见到弥漫性的肌萎缩，电[[镜检]]查，肌微[[纤维]]、[[肌细胞]]线粒体和胞浆的组分有退行性病变。

体检时，骨软化症患者胸骨、肋骨、骨盆及[[大关节]]处，往往有明显的压痛，有的有自发性、[[多发性骨折]]或假性骨折，包括股骨粗隆下骨折或椎体的压迫性骨折等。
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营养学/维生素D缺乏病的发病机理和病理 - 版本历史

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