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2014-03-02T17:16:14Z

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[[钙拮抗药]]（calcium antagonists）是一类阻滞[[Ca]]2+从[[细胞]]外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞药。第一个钙拮抗药[[维拉帕米]]对心有负性肌力和[[负性频率作用]]，早期曾被认为是β[[受体]]阻断药。1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米在降低[[心肌]]收缩性时并不影响[[膜电位]]的变化和振幅，其作用与脱钙的情况相同，认为其机制是阻滞或减少Ca2+向细胞的内流，并首次提出钙拮抗药名称。

钙拮抗药是发展迅速的一类药物，包含许多[[化学]]结构各异的[[化合物]]，已广泛用于治疗[[心律失常]]、[[高血压]]及[[心绞痛]]等[[疾病]]。

''' 第一节钙、钙通道与钙拮抗药的分类'''

''' 一、钙离子的[[生理]]意义'''

钙是体内重要的阳离子之一，具有多项生理作用，早年知钙是心搏动、[[血液凝固]]所必需，现知钙还参与许多生理、[[生化反应]]，包括[[神经细胞]][[兴奋性]]，[[递质]]释放，[[肌肉]]收缩，腺体分泌，[[细胞运动]]等（表21-1）。

''' 表21-1 Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应'''

<div><center>

{| class="wikitable" width="500" cellpadding="2" align="center"
| | ''' 组织细胞 '''
| | ''' 细胞过程 '''
| | ''' 钙拮抗药的效应 '''
|-
| | [[窦房结]]、[[房室结]]
| | 除极
| | 抑窦房结起搏、抑房室结[[传导]]
|-
| | [[心脏]]工作肌
| | 除极、收缩
| | 抑制[[动作电位]]2相、降低收缩性
|-
| | [[动脉]]（冠状、肺、外周）
| | 收缩
| | 降低[[外周阻力]]、解冠脉痉缩、降[[肺动脉]]阻力
|-
| | [[静脉]]
| | 收缩
| | 减少[[静脉回流]]
|-
| | [[支气管]]、[[胃肠道]]、泌尿道及[[子宫]]平滑肌
| | 收缩
| | 缓解[[哮喘]]、[[食管]]痉缩、[[胆绞痛]]、[[痛经]]、解[[输尿管]]、[[膀胱]]疼痛
|-
| | [[胰腺]]、[[脑垂体]]、[[肾上腺髓质]]
| | 分泌
| | 减少[[胰岛素]]、[[垂体]][[激素]]、[[儿茶酚胺]]的分泌
|-
| | [[唾液腺]]、[[泪腺]]、胃粘膜
| | 分泌
| | 减少[[唾液]]、泪、[[胃泌素]]的分泌
|-
| | [[肥大细胞]]
| | [[组胺]]释放
| | 抑制脱颗粒
|-
| | [[多形核白细胞]]
| | 运动、释[[溶酶体]]酶
| | 抑制[[中性白细胞]]的激活
|-
| | [[血小板]]
| | 聚集、收缩、胞排
| | 抑制血小板的激活
|-
| | 神经细胞
| | 递质释放
| | 减少递质释放
|}

</center></div>

''' 二、钙通道的类型与分子结构'''

钙通道是[[细胞膜]]中[[蛋白质]]小孔，Ca2+及Ba2+能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。当膜电位接近—40mV时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟可通过3×106个Ca2+。

1．根据激活方式的不同，钙通道主要分两类，即电压门控性（voltage-gated）和[[配体]]门控性（ligand-gated）钙通道。钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。电压门控性钙通道中，根据电导值、动力学特性等的不同，又分为几种亚型，现知有L、T、N、P型。L型（long-lasting）开放时间久，约10～20ms，表现为持续长时钙内流，电导值25pS，激活[[电位]]-10mV，[[失活]]电位-60～-10mV ,衰变时间&gt;500ms。T型（transient）的开放时间短暂，引起瞬间短小Ca2+电流，电导值9pS,激活电位-70mV，失活电位-100～-60mV，衰变时间20～50ms。N型（neither L nor T）见于[[神经元]]中，调节[[神经递质]]释放，电导值13pS，激活电位-10mV，失活电位-100～-40mV，衰变时间50～80 ms。P型最初在哺乳动物[[小脑]]浦肯野细胞中发现，故名，电导值随条件不同变动在9～19pS之间，激活电位-50mV，失活极慢，t1/2约1s。随着研究深入，可能会有新的亚型被发现。

2．对钙通道的分子结构研究最多的是[[骨骼肌]]横管中的L型通道，现知它由5个[[亚单位]]所组成，即α1（175kD）,α2(143kD),β(54kD)，γ(30kD),δ(27kD)。其中，α1与β亚单位胞内侧有[[磷酸]]化部位，α2.γ.δ亚单位胞外侧有[[糖基化]]部位。各亚单位排列如图21-1。

<center>{{图片|gnr8c1as.jpg|450px|14101.jpg (11512 字节)}}</center>

''' 图21-1 钙通道各亚单位位置示意图'''

''' P磷酸化部位 Ψ糖基化部位'''

α1亚单位是主要功能单位，它能单独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药[[硝苯地平]]、维拉帕米的受体（结合[[位点]]）也在α1上。α1亚单位有4个重复[[结构域]]，每域含6个跨膜α-螺旋片段，分别称S1，S2，…S5，S6，都是疏水性的。S4含5～6个带正电荷[[精氨酸]]，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道的电压传感器。S5与S6之间较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ca2+通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合部位。硝苯地平等[[二氢吡啶]]类药的结合位点主要在Ⅲ域S6及其细胞外侧，另也结合于Ⅳ域S6及其胞外侧，所以认为二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上，所以认为它作用于细胞膜内侧。这些钙拮抗药与钙通道结合后，引起通道蛋白质[[构象]]变化，终而阻滞Ca2+向细胞的内流。

''' 三．钙拮抗药的分类'''

钙拮抗药品种繁多，为了便于临床选用，[[世界卫生组织]]（[[WHO]]）曾于1987年布钙拮抗药的分类，先按药对钙通道的选择性分为两类；再按药对[[心血管系]]的作用，将药分为6类。

（一）选择性钙拮抗药

1．苯烷胺类，维拉帕米、[[加洛帕米]]。

<center>{{图片|gnr8c4qe.jpg|445px|14201.jpg (26242 字节)}}</center>

''' 图21-2 钙通道α亚单位的分子结构与二类受体的结合位点'''

2．二氢吡啶类，硝苯地平、[[尼莫地平]]、[[尼群地平]]、[[氨氯地平]]等。

3．[[地尔硫]]类，地尔硫。

（二）非选择性钙拮抗药

1．[[氟桂嗪]]类，氟桂嗪、[[桂利嗪]]等。

2．[[普尼拉明]]类，普尼拉明等。

3．其他类，[[哌克昔林]]等。

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