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2014-02-06T07:22:28Z

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[[糖皮质激素]]作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。[[生理]]情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质[[代谢]]过程，超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫等药理作用。

【[[生理效应]]】

1.[[糖代谢]]　糖皮质激素能增加[[肝糖原]]、[[肌糖]]原含量并升高[[血糖]]，其机制为：促进[[糖原]]异生；减慢[[葡萄糖]]分解为CO2的氧化过程；减少机体组织对葡萄糖的利用。

2.[[蛋白质]]代谢　促进[[淋巴]]和[[皮肤]]等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，久用可致生长减慢、[[肌肉]][[消瘦]]、皮肤变薄、[[骨质疏松]]、[[淋巴组织]][[萎缩]]和[[伤口]]愈合延缓等。

3.[[脂肪代谢]]　促进[[脂肪分解]]，抑制其合成。久用能增高血[[胆固醇]]含量，并激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性[[肥胖]]。

4.水和电解质代谢　也有较弱的[[盐皮质激素]]的作用，能潴钠排钾。增加[[肾小球滤过率]]和[[拮抗]][[抗利尿素]]，故可利尿。过多时还可引起低血钙，长期应用可致[[骨质]]脱钙。

【药理作用】

1.抗炎作用　糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如[[物理]]、[[化学]]、生理、[[免疫]]等所引起的[[炎症]]。在炎症早期可减轻[[渗出]]、[[水肿]]、[[毛细血管扩张]]、[[白细胞]][[浸润]]及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等[[症状]]；在后期可抑制[[毛细血管]]和[[纤维]][[母细胞]]的[[增生]]，延缓[[肉芽组织]]生成，防止糖连及[[瘢痕]]形成，减轻[[后遗症]]。但必须注意，[[炎症反应]]是机体的一种防御功能，炎症后期的反应更是[[组织修复]]的重要过程。因此，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，可致[[感染]]扩散、阻碍创口愈合。

皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素（GCS）与[[靶细胞]]浆内的糖皮质激素[[受体]]（G-R）相结合后影响了参与炎症的一些[[基因]][[转录]]而产生抗炎效应。糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠[[平滑肌]]、[[骨骼肌]]、淋巴组织、[[成纤维细胞]]、[[胸腺]]等处。各类[[细胞]]中受体的密度也各不相同。

G-R由约800个[[氨基酸]]构成。其C端与GCS结合；其中央有两个锌指（zinc finger），各结合4个半[[胱氨酸]]；其N端的功能区τ1涉及与[[DNA]]结合后的转录性[[基因转移]][[活化]]以及与其他[[转录因子]]的结合，人的G-R的结合功能区中还有τ<sub>2</sub>，它对受体进入核内有重要作用。（图34-1）。

{{图片|gnu23fqj.jpg|皮质激素受体功能区示意图}}

图34-1 皮质激素受体功能区示意图

未活化的G-R与一大[[分子]]（约30kDa）[[蛋白质复合物]]相结合，该[[复合物]]含有两个[[热休克蛋白]]90（heat shock　protein　90，Hsp　90），其C端与受体相结合；该复合物可能还结合有其他[[蛋白]]，如抑制性蛋白等。一旦GCS与G-R结合，Hsp 90被[[解离]]，则被活化的GCS-G-R复合物迅速进入核内，进而与靶的基因的[[启动子]]（promoter）序列的糖皮质激素反应成分（glucocorticoid response element，GRE）或负性糖皮质激素反应成分（negativeglucocorticoid　respones　element，nGRE）相结合，相应地引起转录增加或减少，继而通过mR-NA影响介质[[蛋白合成]]（图34-2）。

{{图片|gnu23lfq.jpg|皮质激素作用机制示意图}}

图34-2 皮质激素作用机制示意图

GCS可通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节，如对[[细胞因子]]、炎症介质及[[一氧化氮合成酶]]等的影响等。

细胞因子（cytokine）在[[慢性炎症]]起到重要作用。它们能促进[[血管]]内皮细胞[[粘附]]白细胞，进而使其从[[血液]]渗出到炎性部位，并能使[[内皮细胞]]、[[嗜中性白细胞]]及区噬细胞活化，还能使血管通透性增加、刺激成纤维细胞增生以及刺激[[淋巴细胞]][[增殖]]与[[分化]]。GCS通过与G-R结合-nGRE的相互作用而抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子[[白介素]]1（IL-1）、[[肿瘤坏死因子]]α（TNFα）、[[巨噬细胞]][[集落刺激因子]]（GM-CSF）、白介素3（IL-3）、白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）、白介素6（IL-6）及白介素8（IL-8）等的转录，而强烈地[[抑制细胞]]因子介导的炎症。也有证据表明GCS可增加mRNA的断裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF减少。GCS也可通过抑制IL-2受体的合成，或通过将活化转录因子活化蛋白-1（activator protein-1，AP-1）等的活化调节逆转，或通过直接与AP-1相互作用，而对抗细胞因子的效应。

炎症介质，如白三烯（LT）、[[前列腺素]]（[[PG]]）等，前者有较强的白细胞[[趋化作用]]和增加血管通透性的作用，后者可引起红、肿、热、痛等炎症反应。GCS可通过增加[[脂皮素]]（lipocortin-1）的合成及释放而抑制[[脂质]]介质白三烯（LT）、前列腺素（PG）及[[血小板]][[活化因子]]（PAF）的生成，因为脂皮素（37kDa）可抑制脂质生成所必需的[[磷脂酶]]A2（PLA2）。皮质激素还可以诱导[[血管紧张素转化酶]]（ACE）而降解[[缓激肽]]（可引起[[血管舒张]]和致痛），产生抗炎作用。

GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮[[合酶]]（NO synthase，NOS）而发挥抗炎作用，因为各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的[[血浆]]渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状。

2.[[免疫抑制]]作用（详见第五十章）对免疫过程的许多环节均有抑制作用。首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。其次，对敏感动物由于淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少；糖皮质激素对人也引起暂时性[[淋巴细胞减少]]，其原因可能与淋巴细胞移行至血液以外的组织有关，而不是淋巴细胞溶解所致。动物实验指出，小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量则能抑制由B细胞转化[[成浆细胞]]的过程，使[[抗体]]生成减少，干扰[[体液免疫]]，原因可能与其选择性地作用于T细胞[[亚群]]，特别是增强了T。抑制B细胞的作用有关。但在人体迄未证实糖皮质激素在治疗剂量时能抑制抗体产生。

3.抗休克超大剂量的[[皮质激素类]]药物已广泛用于各种严重[[休克]]，特别是[[中毒性休克]]的治疗，对其评价虽尚有争论，但一般认为其作用与下列因素有关：①扩张[[痉挛]]收缩的血管和加强[[心脏]]收缩；②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使[[微循环]]血流动力学恢复正常，改善休克状态；③稳定[[溶酶体]]膜，减少[[心肌抑制因子]]（myocardio-depressantfactor，MDF）的形成。④提高机体对[[细菌内毒素]]的耐受力。保护动物耐受[[脑膜炎]][[双球菌]]、[[大肠杆菌]]等[[内毒素]][[致死量]]数倍至数十倍。

4.其他作用

（1）血液与[[造血系统]]　皮质激素能刺激[[骨髓]]造血机能，使[[红细胞]]和[[血红蛋白]]含量增加，大剂量可使[[血小板增多]]并提高[[纤维蛋白原]]浓度，缩短[[凝血时间]]；促使[[中性白细胞]]数增多，但却降低其游走、吞噬、[[消化]]及[[糖酵解]]等功能，因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有明显影响，在[[肾上腺皮质]]功能减退者，淋巴组织增生，[[淋巴细胞增多]]；而在[[肾上腺皮质功能亢进]]者，淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。

（2）[[中枢神经系统]]　能提高中枢神经系统的[[兴奋性]]，出现欣快、激动、[[失眠]]等，偶可诱发[[精神失常]]。大剂量对儿童能致[[惊厥]]。

（3）[[消化系统]]　糖皮质激素能使胃酸和[[胃蛋白酶]]分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重[[溃疡病]]。

【[[体内过程]]】口服、注射均可吸收。口服[[可的松]]或[[氢化可的松]]后1～2小时[[血药浓度]]可达高峰。一次给药作用持续8～12小时。

氢化可的松在血浆中（浓度小于25µg%时）约有90%以上与[[血浆蛋白结合]]，其中77%与皮质激素转运蛋白（transcortin，corticosteroid　binding　globulin，CBG）结合，CBG在血浆中含量少，虽亲和力大（3×10-7mol/L），但结合容量仍小；另有15%与[[白蛋白]]结合，其血浆含量高，结合量大。CBG在肝中合成，[[雌激素]]可促进其合成，[[妊娠期]]间或雌激素治疗时，血中CBG浓度增高而游离的氢化可的松减少，但通过[[反馈]]调节，可使游离型者恢复正常水平。肝、[[肾病]]时CBG合成减少，可使游离型增多。

吸收后，在肝分布较多。主要在肝中代谢，与[[葡萄糖醛酸]]或[[硫酸]]结合，与未结合部分一起由尿排出。

氢化可的松的血浆t1/2为80～144分钟，但在2～8小时后仍具有[[生物]]活性，剂量大或肝、[[肾功能不全]]者可使t1/2延长；[[甲状腺功能亢进]]时，肝[[灭活]]皮质激素加速，使t1/2缩短。[[泼尼松龙]]因不易被灭活，t1/2可达200分钟。

可的松和[[泼尼松]]在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重[[肝功能不全]]的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。与肝[[微粒体酶]]诱导剂如[[苯巴比妥]]、[[苯妥英钠]]等合用时需加大皮质激素的用量。

表34-1 常用糖皮质激素类药物的比较

{| class="wikitable"
|-
| | 类别
| | 药物
| | 对受体的亲和力<sup>*</sup>
| | 水盐代谢（比值）
| | 糖代谢（比值）
| | 抗炎作用（比值）
| | 等效剂量（mg）
| | 半衰期（分）
| | 半效期（小时）
| | 一次口服常用量（mg）
|-
| rowspan="2" | 短效
| | 氢化可的松
| | 1
| | 1.0
| | 1.0
| | 1.0
| | 20
| | 90
| | 8～12
| | 10～20
|-
| | 可的松
| | 0.01
| | 0.8
| | 0.8
| | 0.8
| | 25
| | 90
| | 8～12
| | 12.5～25
|-
| rowspan="4" | 中效
| | 泼尼松
| | 0.05
| | 0.6
| | 3.5
| | 3.5
| | 5
| | ＞200
| | 12～36
| | 2.5～10
|-
| | 泼尼松龙
| | 2.2
| | 0.6
| | 4.0
| | 4.0
| | 5
| | ＞200
| | 12～36
| | 2.5～10
|-
| | [[甲泼尼龙]]
| | 11.9
| | 0.5
| | 5.0
| | 5.0
| | 4
| | ＞200
| | 12～36
| | 2.0～8
|-
| | [[曲安西龙]]([[去炎松]])
| | 1.9
| | 0
| | 5.0
| | 5.0
| | 4
| | ＞200
| | 12～36
| | 2.0～8
|-
| rowspan="2" | 长效
| | [[地塞米松]]
| | 7.1
| | 0
| | 30
| | 30
| | 0.75
| | ＞300
| | 36～54
| | 0.75～1.5
|-
| | [[倍他米松]]
| | 5.4
| | 0
| | 30～35
| | 25～35
| | 0.60
| | ＞300
| | 36～54
| | 0.6～1.2
|-
| rowspan="2" | 外用
| | [[氟氢可的松]]
| | 3.5
| | 125
| |
| | 12
| |
| |
| |
| |
|-
| | [[氟轻松]]
| | 1
| |
| |
| | 40
| |
| |
| |
| |
|}
*[[胎儿]]肺细胞

【临床应用】

1.替代[[疗法]]　用于急、[[慢性肾上腺皮质功能减退症]]（包括[[肾上腺危象]]）、[[脑垂体]]前叶功能减退及[[肾上腺]]次全[[切除术]]后作替代疗法。

2.严重感染或炎症

（1）严重急性感染，如[[中毒]]性菌痢、暴发型[[流行性脑膜炎]]、[[中毒性肺炎]]、重症[[伤寒]]、[[急性粟粒性肺结核]]、[[猩红热]]及[[败血症]]等，在应用有效的[[抗菌药物]]治疗感染的同时，可用皮质激素作辅助治疗，但对其疗效尚有不同看法。[[病毒性]]感染一般不用[[激素]]，因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。但对严重[[传染性肝炎]]、[[流行性腮腺炎]]、[[麻疹]]和[[乙型脑炎]]等，也有缓解症状的作用。

（2）防止某些炎症后遗症，如[[结核性脑膜炎]]、[[脑炎]]、[[心包炎]]、[[风湿]]性[[心瓣膜炎]]、损伤性[[关节炎]]、[[睾丸炎]]以及[[烧伤]]后[[疤痕]]挛缩等，早期应用皮质激素可防止后遗症发生。对[[虹膜炎]]、[[角膜炎]]、[[视网膜炎]]和[[视神经炎]]等非特异性[[眼炎]]，应用后也可迅速[[消炎]]止痛、防止[[角膜混浊]]和疤痕粘连的发生。

3.[[自身免疫性疾病]]及[[过敏性疾病]]

（1）自身免疫性疾病[[风湿热]]、[[风湿性心肌]]炎、风湿性及[[类风湿性关节炎]]、全身性[[红斑狼疮]]、[[结节性动脉周围炎]]、[[皮肌炎]]、[[自身免疫]]性[[贫血]]和[[肾病综合征]]等应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用，以免引起[[不良反应]]。异体[[器官移植]]手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。

（2）过敏性疾病[[荨麻疹]]、[[枯草热]]、[[血清]]热、[[血管神经性水肿]]、[[过敏性鼻炎]]、[[支气管哮喘]]和[[过敏性休克]]等，应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，病情严重或无效时，也可应用皮质激素辅助治疗，使能抑制原-杭体反应反致的组织损害和炎症过程。

4.抗休克治疗　[[感染中毒性休克]]时，在有效的抗菌药物治疗下，可及早、短时间突击使用大剂量皮质激素，见效后即停药；对过敏性休克，皮质激素为次选药，可与首选药[[肾上腺素]]合用；对心原性休克，须结合病因治疗；对[[低血容量]]性休克，在[[补液]]补电解质或[[输血]]后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素。

5.血液病　可用于[[急性淋巴细胞性白血病]]、[[再生障碍性贫血]]、[[粒细胞减少症]]、[[血小板减少症]]和[[过敏性紫癜]]等的治疗，但停药后易复发。

6.局部应用　对接触性[[皮炎]]、[[湿疹]]、[[肛门]]搔痒、[[牛皮癣]]等都有疗效。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天[[疱疮]]及[[剥脱性皮炎]]等严重病例仍需全身用药。

【不良反应】

1.长期大量应用引起的不良反应

（1）类肾上腺皮质功能亢进[[综合征]]　因物质代谢和水盐代谢紊乱所致，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、[[痤疮]]、多毛、浮肿、[[低血钾]]、[[高血压]]、糖尿等（图34-3）。停药后可自行消退，必要时采取对症治疗，如应用降压药、[[降糖药]]、[[氯化钾]]、低盐、低糖、高蛋白饮食等。

{{图片|gnu239ti.jpg|长期服用糖皮质激素后的不良反应示意图}}

还有：[[负氮平衡]]、骨质疏松、食欲增加、低血钾、[[高血糖]]倾向、[[消化性溃疡]]

图34-3 长期服用糖皮质激素后的不良反应示意图

（2）诱发或加重感染　因皮质激素抑制机体防御功能所致。长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散，特别是在原有[[疾病]]已使[[抵抗力]]降低如肾病综合征者更易产生。还可使原来静止的[[结核病]]灶扩散、恶化。故结核病患者必要时应并用抗结核药。

（3）消化系统[[并发症]]　使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成[[消化道出血]]或[[穿孔]]。对少数患者可诱发[[胰腺炎]]或[[脂肪肝]]。

（4）[[心血管系统]]并发症　长期应用可引起高血压和[[动脉粥样硬化]]。

（5）骨质疏松、[[肌肉萎缩]]、伤口愈合迟缓等与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷[[排泄]]有关。骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女，严重者可有自发性[[骨折]]。因抑制[[生长素]]分泌和造成负氮平衡，还可影响[[生长发育]]。对孕妇偶可引起畸胎。

（6）其他　精神失常。有精神病或[[癫痫]]病史者禁用或慎用。

2.[[停药反应]]

（1）长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对[[ACTH]]的分泌，可引起[[肾上腺皮质萎缩]]和机能不全。多数病人可无表现。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。停用激素后[[垂体]]分泌ACTH的功能需经3～5个月才恢复；肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需6～9个月或更久。因此不可骤然停药。停药后也有少数患者遇到严重应激情况如感染、[[创伤]]、手术时可发生肾上腺危象，如[[恶心]]、[[呕吐]]、[[乏力]]、[[低血压]]、休克等，需及时抢救。这种[[皮质]]功能不全需半年甚至1～2年才能恢复。

（2）反跳现象　因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量、停药。

【禁忌证】曾患或现患严重[[精神病]]和癫痫，活动性消化性溃疡病，新近[[胃肠吻合术]]，骨折，创伤修复期，[[角膜溃疡]]，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，[[糖尿病]]、孕妇，[[抗菌]]药不能控制的感染如水痘、[[霉菌感染]]等都是皮质激素的禁忌证。当适应证与禁忌证同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。一般说，病情危重的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。

【用法及疗程】宜根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程：

1.大剂量突击疗法　用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可[[静脉滴注]]200～300mg，一日量可达1g以上，疗程不超过3天。对于休克有人主张用超大剂量，每次[[静脉注射]]1g，一日～6次。

2.一般剂量长期疗法　用于[[结缔组织病]]、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种[[恶性淋巴瘤]]、[[淋巴细胞性白血病]]等。一般开始时用泼尼松口服10～20mg或相应剂量的其他皮质激素制剂，每日3次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。

3.小剂量替代疗法　用于[[垂体前叶]]功能减退、[[阿狄森病]]及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日～25mg，或氢化可的松每日～20mg。

4.隔日疗法　皮质激素的分泌具有[[昼夜节律性]]，每日上午8～10时为分泌高潮（约450nmol/L），随后逐渐下降（下午4时约110nmol/L），午夜12时为低潮，这是由ACTH[[昼夜节律]]所引起。临床用药可随这种节律进行，即长期疗法中对某些[[慢性病]]采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。实践证明，外源性皮质激素类药物对垂体-肾上腺皮质轴的抑制性影响，在早晨最小，午夜抑制最大，隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。
==参看==
*[[糖皮质激素]]
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药理学/糖皮质激素 - 版本历史

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