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2021-07-21T19:19:09Z

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'''（一）[[抗菌作用]]机制'''

各种β-内酰胺类[[抗生素]]的作用机制均相似，都能抑制胞壁[[粘肽]][[合成酶]]，即[[青霉素结合蛋白]]（penicillin binding　proteins，PBPs），从而阻碍[[细胞壁]]粘肽合成，使[[细菌]]胞壁缺损，菌体[[膨胀]]裂解（胞壁粘肽合成过程见三十七章）。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的[[自溶酶]]活性，缺乏自溶酶的[[突变株]]则表现出[[耐药性]]。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性[[杀菌作用]]，对[[宿主]][[毒性]]小。近十多年来已证实细菌胞[[浆膜]]上特殊[[蛋白]]PBPs是β-内酰胺类药的作用靶位，PBPs的功能及与抗生素结合情况归纳于图38-1。各种细菌[[细胞膜]]上的PBPs数目、[[分子量]]、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但[[分类学]]上相近的细菌，其PBPs类型及[[生理]]功能则相似。例如[[大肠杆菌]]有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，[[青霉素]]、[[氨苄西林]]、[[头孢噻吩]]等与PBP1A、PBP1B有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，[[美西林]]、[[棒酸]]与[[硫霉素]]（[[亚胺培南]]）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形[[细胞]]，对[[渗透压]]稳定，可继续生几代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数[[青霉素类]]或[[头孢菌素类]]抗生素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形[[萎缩]]，逐渐溶解死亡。PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6；与[[羧肽酶]]活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗生素与之结合后，对细菌无影响。

{{图片|gnu546ah.jpg|大肠杆菌PBPs的酶功能及与其结合的抗生素的作用}}

图38-1　大肠杆菌PBPs的酶功能及与其结合的抗生素的作用

'''（二）影响β-内酰胺类抗菌作用素'''

[[革兰阳性菌]]与[[阴性菌]]的结构差异甚大，β-内酰胺类各药与母核相联接的[[侧链]]不同可影响其[[亲脂性]]或亲水性。有效药物必需能进入菌体作用于细胞膜上的靶位PBPs。影响抗菌作用的主要因素：①药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌[[脂蛋白]][[外膜]]（即第一道穿透屏障）的难易；②对β-内酰胺酶（第二道[[酶水解]]屏障）的稳定性；③对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。根据这些因素，目前临床应用的β-内酰胺类对革兰阳性与阴性菌的作用大致有6种类型（见图38-2）。

{{图片|gnu54azj.jpg|革兰阳性与阴性菌的结构及β内酰胺类药的穿透情况及其对β-内酰胺酶与胞壁合成酶（PBPs）的关系示意图}}

图38-2　革兰阳性与阴性菌的结构及β内酰胺类药的穿透情况及其对β-内酰胺酶与胞壁合成酶（PBPs）的关系示意图

Ⅰ类为青霉素及口服[[青霉素V]]易透过革兰阳性菌胞壁粘肽层，但它们不能透过[[革兰阴性菌]][[糖蛋白]][[磷脂]]外膜，因而属[[窄谱]]的仅对革兰阳性菌有效。Ⅱ类包括有氨苄西林、[[羧苄西林]]、[[酰脲]]类青霉素、亚胺培南及若干[[头孢菌素]]，能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，对革兰阴性菌的外膜透过性则很好，因而是[[广谱]]抗菌药物。Ⅲ类为青霉素等容易被革兰阳性菌的胞外β-内酰胺酶即[[青霉素酶]]破坏[[灭活]]的青霉素类，对产酶菌往往表现明显的耐药性。Ⅳ类为异噁唑类青霉素、头孢菌素一、二代及亚胺培南等对青霉素酶稳定，对革兰阳性的产酶菌有效，但对[[染色体突变]]而改变的PBPs结构，可使药物与PBPs的亲和力下降或消失，因而无效。Ⅴ类包括酰脲类青霉素（[[阿洛西林]]与[[美洛西林]]等）、羧[[苄青霉素]]及头孢菌素一、二代，当[[胞膜]]外间隙的β-内酰胺酶少量存在时有[[抗菌]]效果，大量酶存在时，则被破坏而无效。Ⅵ类包括[[第三代头孢菌素]]、[[氨曲南]]、亚胺培南等对β-内酰胺酶十分稳定，即使大量β-内酰胺酶存在时仍然有效，但对因染色体突变而改变了的PBPs则无效，加用氨基甙类抗生素也仍然无效。

'''（三）细菌[[耐药]]机制'''

细菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制可概括为：①细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、[[头孢菌素酶]]等）使易感抗生素水解而灭活；②对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trappingmechanism）；③PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如[[MRSA]]（methicillin resistant　Staphylococcusaureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与[[甲氧西林]]等的亲和力下降所致；④细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。近年研究已证实抗生素透入外膜有非特异性通道与特异性通道两种。大肠杆菌K-12外膜有亲水性的非特异性[[孔道]]蛋白（porin）为[[三聚体]]结构，有二个孔道蛋白，即OmpF与OmpC，其合成由OmpB3[[基因]]调控。OmpF的直径为1nm，许多重要的β-内酰胺类抗生素大多经过此通道扩散入菌体内。[[鼠伤寒杆菌]]OmpF与OmpC缺陷突变株对头孢噻啶的通透性要比[[野生株]]小10倍，因而耐药。仅含微量OmpF与OmpC的大肠杆菌突变株，对头孢唑啉、头孢噻吩的透入也较野生株成倍降低，其MIC明显增高，也出现耐药。[[绿脓杆菌]]对β-内酰胺类抗生素耐药性的产生已证明是由于外膜非特异性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革兰阴性外膜的特异性通道，在绿脓杆菌耐亚胺培南的突变株已证明系由于外膜缺失一种分子量为45～46kD蛋白OprD。如将此OprD[[重组]]于缺陷OprD的突变株外膜[[蛋白脂质体]]中，又可使亚胺培南透过性增加5倍以上，其MIC也相应地降低，于是细菌的耐药性消除。⑤由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的[[抑菌]]作用，但杀菌作用差。
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药理学/抗菌机制、影响抗菌作用因素及细菌耐药性 - 版本历史

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