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2014-03-02T16:59:44Z

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[[肾素]]-[[血管紧张素]]-[[醛固酮]]系统（RAAS）在[[血压]]调节及[[高血压]]发病中都有重要影响。

近几年来合成了一系列[[血管紧张素转化酶]][[抑制剂]]（angiotensinconverting enzyme inhibitors,ACEI），如[[卡托普利]]（captopril），[[依那普利]]（enalapril），[[雷米普利]]（ramipril），[[赖诺普利]]（lysinopril）及[[培哚普利]]（perindopril）等。它们能有效地降低血压，对[[心功能不全]]及[[缺血性心脏病]]等也有良效。

现代[[分子]][[生物学]]研究证明，在心[[血管]]、脑、肾等组织中存在着肾素、血管紧张素原的mRNA，局部有相关[[基因表达]]，故提出在组织中存在独立的RAAS（系由局部合成），该系统以[[旁分泌]]及[[自分泌]]方式对[[心血管]]及[[神经系统]]功能，甚至结构起调节作用。血管中局部产生的[[血管紧张素Ⅱ]]（ATⅡ）可增加血管的收缩性能，并促进[[去甲肾上腺素]]的释放，而导致[[血管收缩]]，[[血压上升]]，实验见ATⅡ能促进培养的血管平滑[[肌细胞]]生长、[[增殖]]，增加[[蛋白质合成]]及细胞体积。

ATⅡ促进血管平滑肌生长的作用可引发血管[[增生]]及血管壁中层增厚等。

【药理作用及作用机制】ACEI能使[[血管舒张]]，血压下降，其作用机制如下：

1．抑制循环中RAAS

ACEI主要通过抑制ATⅡ的形成而起作用，对血管、肾有直接影响。并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。这是改变血流动力学的主要因素，也是用药初期外周血管阻力降低的原因。

2．抑制局部组织中RAAS

组织RAAS对[[心血管系统]]的稳定有重要作用，组织中的[[血管紧张素Ⅰ]][[转化酶]]（ACE）与药物的结合较持久，因此对酶的抑制时间更长，进而降低去甲肾上腺素释放，降低[[交感神经]]对心血管系统的作用，有助于降压和改善[[心功能]]。此与药物的长期降压疗效有关，药物与ACE的结合方式见图26-1，以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，一是[[脯氨酸]]羧基与酶的正电荷部位（[[精氨酸]]）呈离子键结合；二是肽链的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；三是[[巯基]]与酶的[[Zn]]2+结合，终使酶失去活性。

3．减少[[缓激肽]]的降解　当ACE（即[[激肽酶]]Ⅱ）受到药物抑制时，组织内缓激肽（bradykinin,BK）降解减少，局部血管BK浓度增高。BK是血管内皮[[L-精氨酸]]-NO途径的重要[[激活剂]]，它作用于[[内皮]]的β2-[[受体]]而引起EDHF（血管内皮[[超极化]]因子）及NO的释放，因而发挥强有力的扩血管效应及抑制[[血小板]]功能。此外，BK可刺激[[细胞膜]][[磷脂]]游离出[[花生四烯酸]]（[[AA]]），促进[[前列腺素]]的合成而增加扩血管效应，见图26-2。

{{图片|gnsnjss0.jpg|卡托普利与酶的活性部位结合图}}

图26－1　卡托普利与酶的活性部位结合图

{{图片|gnsnjss0.jpg|ACEI对RAAS及[[激肽释放酶]]-[[激肽]]-前列腺素系统的影响}}

图26-2 ACEI对RAAS及激肽释放酶-激肽-前列腺素系统的影响

ACEI与其他降压药相比，具有以下特点：

1.适用于各型高血压，在降压的同时，不伴有反射性心率加快，可能是取消了ATⅡ对交感神经传递的易化作用所致。

2．长期应用，不易引起[[电解质紊乱]]和[[脂质]][[代谢障碍]]，可降低[[糖尿病]]、[[肾病]]和其他[[肾实质]]性损害患者[[肾小球]]损伤的可能性，如卡托普利既能有效降压，又能增加机体对[[胰岛素]]的敏感性。

3．可防止的和逆转高血压患者血管壁的增厚和[[心肌细胞]]增生肥大，可发挥直接及间接的[[心脏]]保护作用。

4．能改善高血压患者的生活质量，降低[[死亡率]]。

【[[体内过程]]】见表26-1

表26-1

{| class="wikitable" cellspacing="1"
|-
| | 参数
| | 卡托普利
| | 依那普利
|-
| | [[前体]]药
| | 否
| | 是
|-
| | 活性[[代谢]]产物
| | /
| | [[依那普利拉]]
|-
| | [[生物利用度]]（%）
| | 70
| | 40
|-
| | [[血浆蛋白结合率]]（%）
| | 30
| | 50
|-
| | t1/2（h）
| | 2
| | 30
|-
| | 维持时间（h）
| | 3～4
| | 12～24
|-
| | 消除途径
| | 肾
| | 肾
|-
| |
| | 12.5-50mg
| | 10-40
|-
| | 剂量
| | 2～3次/日
| | 1～2次/日
|}

【临床应用】治疗[[原发性]]及[[肾性高血压]]能使血压降低15%～25%，对中、重度高血压合用[[利尿药]]、可加强降压效、降低[[不良反应]]。

【不良反应】虽不良反应发生率较低，但也不是绝对安全的，主要不良反应有[[低血压]]（2%），见于开始剂量过大时，应小量开始试用。高血钾、[[血管神经性水肿]]。[[肾功能]]受损，对肾血管狭窄者更甚。[[咳嗽]]，为刺激性[[干咳]]，可能与肺血管床内的激肽及前列腺素等物质的聚积有关。久用可致血锌降低而引起[[皮疹]]、[[味觉]]、[[嗅觉]]缺损、[[脱发]]等。补充Zn2+可望克服。

【[[药物相互作用]]】合用利尿药可增强降压效，并减少Zn2+的[[排泄]]；[[吲哚美辛]]可减弱卡托普利的降压效，此与吲哚美辛抑制前列腺素的合成有关；与[[地高辛]]合用，可增高地高辛的[[血浆]]浓度等。
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药理学/影响血管紧张素Ⅱ形成的抗高血压药血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂 - 版本历史

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