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2014-02-05T13:06:25Z

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[[喹诺酮类]]quinolones是人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对[[细菌]][[DNA]]螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的[[抗菌药物]]。目前发展迅速，临床广为使用。

== 一、[[喹诺酮类药物]]概述==

'''（一）简史'''

[[萘啶酸]]（nalidixicacid）是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药（实是萘啶酮），[[抗菌谱]]窄，口服吸收差，[[副作用]]多，现已不用。[[吡哌酸]]（pipemidicacid）[[抗菌]]活性强于萘啶酸，口服少量吸收，[[不良反应]]较萘啶酸少，可用于敏感菌的[[尿路感染]]与肠道[[感染]]。1979年合成[[诺氟沙星]]（norfloxacin），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为[[氟喹诺酮类]]（fluoroquinolones）。

'''（二）[[化学]]结构与作用关系'''

本类药物的[[构效关系]]研究表明：4-喹诺酮母核的3位均有[[羧酸]]基，6位引入氟原子可增强[[抗菌作用]]并对[[金葡菌]]有抗菌活性；7位引进[[哌嗪]]环可提高对金葡菌及[[绿脓杆菌]]的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被[[甲基哌嗪]]环取代（如[[培氟沙星]]），则脂溶性增加，肠道吸收增强，[[细胞]]的穿透性提高，半衰期延长。在8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期（如[[洛美沙星]]等），N-1修饰以环丙基团（[[环丙沙星]]）或噁嗪基团（[[氧氟沙星]]）可扩大抗菌谱，增强对[[衣原体]]、[[支原体]]及分支[[杆菌]]（[[结核杆菌]]与[[麻风杆菌]]等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被[[代谢]]，以原形经尿[[排泄]]。

{{图片|gnu7kmq2.jpg|}}

{{图片|gnu7khc7.jpg|}}

'''（三）抗菌作用机制'''

喹诺酮类通过抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。[[大肠杆菌]]的DNA螺旋酶是[[四叠体]]结构的[[蛋白]]，由2个A[[亚单位]]与2个B亚单位组成，[[分子量]]分别为105kD与95kD（见图42-1）。细菌在合成DNA过程中，DNA螺旋酶的A亚单位将[[染色体]]DNA正[[超螺旋]]的一条[[单链]]（后链）切开，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再将切口封住，形成了负超螺旋。根据实验研究，氟喹诺酮类药并不是直接与DNA螺旋酶结合，而是与DNA双链中非配对[[碱基]]结合，抑制DNA抑螺旋酶的A亚单位，使DNA[[超螺旋结构]]不能封口，这样DNA单链暴露，导致mRNA与[[蛋白合成]]失控，最后细菌死亡。

本类药体外对DNA螺旋酶的半抑制浓度（IC50）与其对细菌的MIC呈一定的平行关系。哺乳动物的细胞内也含有[[生物]]活性与细菌DNA螺旋酶相似的酶，称为拓朴[[异构酶]]Ⅱ（topoisomerase Ⅱ）。氟喹诺酮类药对人[[体细胞]]拓朴异构酶Ⅱ影响较小（见表42-1）。从该表可见氧氟沙星与环丙沙星对[[动物细胞]]内拓朴异构酶Ⅱ的作用明显比[[依诺沙星]]与萘啶酸小，IC50很高，[[选择指数]]很大。这可能是氧氟沙星与环丙沙星不良反应较少的原因。

{{图片|gnu7kcit.jpg|喹诺酮类药物-DNA结合抑制DNA螺旋[[酶活性]]的示意图}}

图42-1 喹诺酮类药物-DNA结合抑制DNA螺旋酶活性的示意图

图中实心和斜线长方形示喹诺酮类药物[[分子]]，A、B为DNA螺旋酶的A、B亚单位。在DNA螺旋酶作用下，DNA双链打开，而药物分子嵌入双链。与非配对碱基结合，阻碍DNA双链封口

'''（四）细菌[[耐药]]机制'''

[[氟喹诺酮类药物]]广泛应用后，已出现细菌[[耐药性]]。耐药机理研究证实主要是[[染色体突变]]，不存在[[质粒]]介导的耐药性。耐药机制有二：①细菌DNA螺旋酶的改变，与细菌高浓度耐药有关；②细菌[[细胞膜]]孔蛋白通道的改变或缺失与低浓度耐药有关。[[耐药菌株]]DNA螺旋酶的活性改变主要由于gyrA[[基因突变]]所致。

'''（五）氟喹诺酮类[[药理学]]共同特性'''

①抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的[[杀菌作用]]，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及[[厌氧菌]]也有作用；②细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性；③口服吸收良好，部分品种可[[静脉]]给药；体内分布广，组织体液浓度高，可达有效[[抑菌]]或[[杀菌]]水平；[[血浆]]半衰期相对较长，大多为3～7小时以上。[[血浆蛋白结合率]]低（14%～30%），多数经尿排泄，尿中浓度高；④适用于敏感[[病原菌]]所致的[[呼吸道感染]]、尿路感染、[[前列腺炎]]，[[淋病]]及革兰阴性杆菌所致各种[[感染]]，骨、[[关节]]、[[皮肤]][[软组织感染]]；⑤不良反应少（5%～10%），大多轻微，常见的有[[恶心]]、[[呕吐]]、[[食欲减退]]、[[皮疹]]、[[头痛]]、[[眩晕]]。偶有[[抽搐]]精神[[症状]]，停药可消退。

表42-1　喹诺酮类药物对大肠杆菌和哺乳动物细胞DNA[[旋转酶]]的选择作用

{| class="wikitable"
|-
| rowspan="2" | 药物
| colspan="2" | IC50（mg/L）
| rowspan="2" | 选择指数B/A
|-
| | A大肠杆菌KL-16DNA螺旋酶
| | B胎牛[[胸腺]]局部拓朴异构酶Ⅱ
|-
| | 氧氟沙星
| | 0.76
| | 1870
| | 2461
|-
| | 环丙沙星
| | 0.13
| | 155
| | 1192
|-
| | 依诺沙星
| | 1.72
| | 93
| | 54
|-
| | 萘啶酸
| | 23.0
| | 385
| | 17
|}

== 二、各种喹诺酮类药特点==

吡哌酸（pipemidic　acid，PPA）对[[革兰阴性菌]]的抗菌作用较萘啶酸强，对革兰阳性和部分绿脓杆菌有一定作用。口服400mg后血浓度达不到治疗效果，但尿中浓度高，可达900mg/L以上，主要用于治疗尿路和肠道感染。

诺氟沙星（norfloxacin）又名[[氟哌酸]]，是第一个氟喹诺酮类药，抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰阳性和[[阴性菌]]包括绿脓杆菌均有良好抗菌活性，明显优于吡哌酸。口服吸收约35%～45%；易受食物影响，[[空腹]]比饭后服药的血浓度高2～3倍，血浆蛋白结合率为14%，体内分布广，组织浓度高，药物消除半衰期为3～4小时。主要用于尿路及肠道感染。

氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸，抗菌活性强，对[[革兰阳性菌]]（包括[[甲氧西林]]耐药金葡菌，[[MRSA]]）革兰阴性菌包括绿脓杆菌均有较强作用；对[[肺炎支原体]]，[[奈瑟菌]]病，厌氧菌及结核杆菌也有一定活性。对感染小鼠的保护效果明显强于诺氟沙星、依诺沙星。口服吸收快而完全，[[血药浓度]]高而持久，血浆[[消除半衰期]]为5～7小时，药物体内分布广，尤以痰中浓度较高，70%～90%药物经[[肾排泄]]，48小时尿[[中药]]物浓度仍可达到对[[敏感菌]]的杀菌水平，[[胆汁]]中药物浓度约为血药浓度的7倍左右。

依诺沙星（enoxacin）又名[[氟啶酸]]，抗菌谱和抗菌活性和诺氟沙星相似，对厌氧菌作用较差。口服吸收好，不受食物影响，血药浓度介于诺氟沙星与氧氟沙星之间，口服后约50%～65%经肾排泄，消除半衰期为3.3～5.8小时。副作用以[[消化道]]反应为主，偶有中枢[[神经系统]][[毒性反应]]。

培氟沙星（pefloxacin）又名[[甲氟哌酸]]，抗菌谱广与诺氟沙星相似，抗菌活性略逊于诺氟沙星，对[[军团菌]]及MRSA有效，对绿脓杆菌的作用不及环丙沙星。口服吸收好，[[生物利用度]]为90%～100%。血药浓度高而持久，半衰期可达10小时以上，体内分布广泛，尚可通过[[炎症]][[脑膜]]进入[[脑脊液]]。

环丙沙星（ciprofloxacin）又名[[环丙氟哌酸]]，抗菌谱广，体外抗菌活性为目前在临床应用喹诺酮类中最强，对耐药绿脓杆菌，MRSA，产[[青霉素酶]][[淋球菌]]、产酶[[流感]]杆菌等均有良效，对[[肺炎]]军团菌及弯曲菌亦有效，一些[[对氨基]]甙类、[[第三代头孢菌素]]等耐药的革兰阴性和阳性菌对本品仍然敏感。口服后本品生物利用度为38%～60%，血浓度较低，[[静脉滴注]]可弥补此缺点。半衰期为3.3～5.8小时，[[药物吸收]]后体内分布广泛。

洛美沙星（lomefloxacin）抗菌谱广，体外抗菌作用与诺氟沙星、氧氟沙星、[[氟罗沙星]]相似，但比环丙沙星弱；体内抗菌活性比诺氟沙星与氧氟沙星强，但不及氟罗沙星。本品口服吸收好，生物利用度为85%，血药浓度高而持久，半衰期约7小时，体内分布广，药物经肾排泄。

氟罗沙星（fleroxacin）又名[[多氟沙星]]，抗菌谱广，体外抗菌活性略逊于环丙沙星，但其体内抗菌活性强于现有各喹诺酮药。口服吸收好，生物利用度达99%。口服同剂量（400mg）的血药浓度比环丙沙星高2～3倍，半衰期为9小时。体内分布广，药物经肾排泄，约为给药量50%～60%。

表42-2 几种常用氟喹诺酮类药的药代动力学参数

{| class="wikitable"
|-
| | 药物
| | 单次口服剂量(mg)
| | Cmax(mg/L)
| | t1/2kel(h)
| | [[绝对生物利用度]](%)
| | Vd(L)
| | 总清除率(L/h)
| | 原药尿中排泄率(%)
| | 粪便排泄率(%)
|-
| | 诺氟沙星
| | 400
| | 1.58
| | 3～4
| | 35～45
| | ＞100
| | 51.6
| | 25～30
| | 28
|-
| | 培氟沙星
| | 400
| | 3.80
| | 7.5～11
| | 90～100
| | 139
| | 8.94
| | 11
| |
|-
| | 依诺沙星
| | 400
| | 3.70
| | 3.3～5.8
| | 80～89
| | 175
| | 21.0
| | 52
| | 18
|-
| | 氧氟沙星
| | 400
| | 5.60
| | 5.0～7.0
| | 85～95
| | 120
| | 12.84
| | 70～80
| | 4
|-
| | 环丙沙星
| | 500
| | 2.56
| | 3.3～4.9
| | 38～60
| | 307
| | 39.12
| | 29～44
| | 15
|}

== 三、应用注意事项==

1.对幼年动物可引起[[软骨]]组织损害，故不宜用于[[妊娠期]]妇女和[[骨骼系统]]未发育完全的小儿。药物可分泌于乳汁，乳妇应用时应停止哺乳。

2.可引起[[中枢神经系统]]不良反应，不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有[[癫痫]]病史的患者。

3.可抑制[[茶碱]]类、[[咖啡因]]和口服[[抗凝血药]]在肝中代谢，使上述[[药物浓度]]升高引起不良反应。产生上述相互作用最显著者为依诺沙星、其次为环丙沙星与培氟沙星，氧氟沙星无明显影响。因此应避免与有相互作用的药物合用，如有指征合用时，应对有关药物进行必要的监测。

4.吸收，宜避免合用。

5.[[肾功能]]减退者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星和依诺沙星应减量。
==参看==
*[[喹诺酮类药物]]
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