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2014-01-27T05:22:26Z

以“本病是一种亚急性的家族性TSE,临床上以治疗无效的顽固失眠、自主神经机能失调和运动体征为特征，组织病理...”为内容创建页面

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本病是一种[[亚急性]]的家族性TSE,临床上以治疗无效的顽固[[失眠]]、[[自主神经]]机能失调和运动[[体征]]为特征，[[组织病理学]]以[[丘脑]]前腹侧和背内侧[[神经核]]选择性[[萎缩]]为特征。早先，该病与家族性CJD混同。1986年，意大利Bologna大学医学院Lugaresi等首先报道并详细描述了本病的第一个病例，命名为[[致死性家族性失眠症]]。从此，人[[朊病毒]]病增加了一个成员。
==致死性家族性失眠症的病因==
(一)发病原因

致死性家族性失眠病(fatal familial insomnia，FFI)是最近被确认的家族性人类prion[[疾病]]。

PrP[[基因突变]]

FFI是[[常染色体]]显性遗传性疾病，与129Met 178Asn单元型相关联。已证实无[[亲缘关系]]的5个家族的17例FFI病人有PRNP 178[[密码子]][[突变]]，该密码子的单一[[等位基因]]的Asp被Asn替代(178Asn)。另外，FFI病人PRNP[[基因]]129密码子Met/Val[[多态性]]也明显分布不匀。这种多态性在正常[[白种人]]群体中的分布是Met/Met 0.37、Met/Va10.51、Va1/Va10.12;而在FFI患者中则是Me/Met 0.82、Met/Val 0.18、Val/Va10。进一步分析还发现，FFI病人PRNP突变等位基因的129密码子都是Met。

可传递给小鼠

本病可传递给小鼠，但成功率比其他[[朊病毒]]病低。1986年发现本病后即试图将它传递给实验动物，曾用数例病人的脑[[匀浆]][[接种]]多种实验动物，包括18种非人[[灵长类动物]]，均以失败告终。1995年8月，日本学者立石润等和英国学者Collinge等几乎同时报道[[感染]]小鼠获得成功。

立石润等以1例FFI病人的[[丘脑]]匀浆脑接种19只NZW品系小鼠。该病人PrP基因密码子51和91间具24bp缺失，属于1992年Bosque等报道的FFI家族。同时以具有相同24bp缺失但无PrPsc[[痴呆病]]人的脑[[额叶]][[皮质]]匀浆接种24只NZW小鼠作对照。[[实验组]]19只小鼠，1只于接种后不久、1只于接种218天死亡。14只于接种后397506天间发病，呈现海绵状[[脑病]]的典型[[症状]]，余3只观察620天仍健活。[[组织病理学]]检查，接种后218天死亡的1只小鼠无神经[[病理]]变化，但丘脑有极少量PrPsc沉淀;14只临床发病小鼠具有海绵状[[变性]]、[[星形细胞]][[增生]]、[[神经元]]丧失以及PrPsc沉淀等特征病变。FFI接种小鼠[[临床表现]]和[[神经病]]理变化与CJD接种小鼠几无区别，只是丘脑PrPsc沉淀较其他人朊病毒病的原代接种小鼠显著。对照组在观察期内不同时间死亡或扑杀5只。检查既无海绵状变性等病变也无PrPsc沉淀，另19只观察620天仍健活。Collinge等以两例FFI病人的脑匀浆分别脑内接种两系表达人PrP的[[转基因小鼠]]——Tg110和Tg152。Tg110和Tg152人PrP的表达水平不同，分别是正常人脑表达水平的50%和200%。接种的病人脑匀浆的各组转基因小鼠均有1只或1只以上发病，Tg152感染的[[发病率]]较高(表1);[[潜伏期]]为438～641天，从出现[[神经症]]状的至濒死期(扑杀)的病程为19天，平均3.8±1.1天。对照转基因小鼠观察700天仍健活。组织病理学检查，病[[鼠皮]]质、深部[[灰质]]和[[白质]]呈现神经元海绵状空泡化，星形细胞弥漫性增生，对[[神经胶质]][[纤维]]酸性蛋白[[免疫细胞化学]][[染色]]着色明显增强，[[淀粉样蛋白]]沉淀[[刚果红]]染色和PrP[[免疫]]组织化学染色全为阴性;年龄匹配的转基因小鼠的对照脑则仅显示老年性变化。以FFI接种鼠脑匀浆作免疫印迹，无论是用对人PrP特异的[[单抗]]3F4还是用对人和小鼠均可起反应的多抗R073，所有被检小鼠均为阴性;而在相同条件下检查CJD接种的转基因小鼠则为阳性。PrP检测阴性提示小鼠发病可能不是PrP的直接[[神经]][[毒性]]作用，而更可能是正常PrP机能丧失所致。

FFI患者脑内PrPsc的水平低

FFI患者的脑匀浆中含PrPsc，但水平比CJD等朊病毒病低。Medori等检查5例，4例阳性。以[[蛋白酶]]K处理后作Westen印迹产生29和27kDa 2个主要片断，而散发性CJD则恒产生29、25和21kDa 3个主要片断。Monar等报告，FFI产生28和26kDa 2个主要片断，底片长时间曝光后另可见一19kDa的次要片断。FFI PrPsc的模式是否也和其他家族性朊病毒病不同、即为FFI所独有，尚有待研究确定。其[[抗蛋白酶]]PrP的量似乎与病程相关，而和各脑区病损的严重程度无关;因为它在FFI病人的丘脑中的量并不显著高于其他脑区，而在1例丘脑无组织学病损患者的[[基底神经节]]内却大量存在。

(二)发病机制

本病的组织病理学以丘脑[[萎缩]]为主(表2)。丘脑前腹侧和[[背内侧核]]恒严重受侵，丘脑中央内侧核和[[枕核]]也经常受害，其他丘脑[[神经核]]是否受累则变化不定。皮质通常显示极轻度至中度的星形神经胶质增生，且累及深层，并延伸至浅在的白质。被检病例中。只两例见广布的海绵层[[水肿]]，这两例病程较长(2532个月)，也具有[[周期性]]的EEG;一例病程13周的病人灶性海绵层水肿局限于[[海马]]回下脚。下橄榄体常严重萎缩，[[小脑皮质]]则仅呈极轻度至中度的萎缩。其他脑区一般正常。受检的14例中，4例基底神经节有极轻度的神经胶质增生，1例[[上丘]]有中度神经胶质增生。
==致死性家族性失眠症的症状==
一般的说，病初有三种不同的表现：①[[睡眠障碍]]，通常病人自诉[[失眠]]、[[睡眠]]期间激动、[[多梦]];②运动[[体征]]，如[[构音障碍]]和[[共济失调]];③[[记忆障碍]]。随着[[疾病]]的发展，病人呈现FFI的全部[[症状]]，涉及运动、[[内分泌]]和[[自主神经]]等系统。具体如下：

1.睡眠和失眠进行性失眠，失眠日益增重，这已在接受多导睡眠描记法(polysomnography)或通宵EEG记录检查的4个家族的8例病人得到证明。用安定和[[巴比妥酸盐]]等[[安眠药]]治疗无效。病人还呈现进行性的似梦中状态和[[幻觉]]，病末期呈[[木僵]]和[[昏睡]]状态。

2.识别机能劳动记忆，注意力和视运动(visumotor)功能受损，但仍保持球智力(global intelligence)。

3.[[自主神经系统]] 病人呈现[[多汗]]、[[心动过速]]、[[发热]]、[[高血压]]和不规则[[呼吸]]。

4.[[运动系统]] 构音障碍进行性增重，直至[[口齿不清]]。另呈现[[咽下困难]]、共济失调、自发性和激发性[[肌阵挛]]、[[反射亢进]]和Babinski征。

5.[[内分泌系统]] [[促肾上腺皮质激素]]([[ACTH]])水平降低，[[皮质醇]]和[[儿茶酚胺]]水平增高，[[生长激素]]、[[催乳素]]和褪黑[[激素]]的24h节律异常。

1993年Gambetti等提出了如下的诊断标准：

1.常染色显体性疾病，[[成年期]]发病，病程6～32个月。

2.呈现治疗无效的顽固[[失眠症]]、[[家族性自主神经机能异常]]、记忆障碍、共济失调和(或)肌阵挛、[[锥体束]]和[[锥体]]外束征。

3.129Met和178Asn单元型。

具备标准15中任何2项均可作FFI的可疑诊断。标准6兼有其他任何一项标准即可确诊FFI。
==致死性家族性失眠症的诊断==

===致死性家族性失眠症的检查化验===
外周[[血常规检查]]正常

1.与深睡眠相关的EEG活动减少或消失。

2.［18F］PET检查，[[丘脑]]区[[代谢]]优先减低。

3.EEG [[睡眠]]期间：δ-活动、睡眠梭形波、K[[复合体]]减少，甚至完全消失;快速眼运动(REM)相异常;觉醒期间：进行性扁平的背景活动，缓慢的活动，不能产生药物诱导的睡眠活动［受检的7例病人只2例见[[周期性]]峰活动，这两例病人病程长，分别为25和32个月。脑[[皮质]]广布海绵状层[[水肿]](spongiosis)］。

4.阳电子[[反射]][[断层摄影术]](PET)扫描检4例，2例代谢减退(-36%)、实际上局限于丘脑前部;另2例代谢减退也存在于脑皮质(特别是[[额叶]]和[[顶叶]])(-40%)、[[海马]]、[[基底神经节]]和[[小脑]]，但均以丘脑为最严重。

5.PrPsc检测不同FFI家族间表现型的可变性。FFI是具有不同表现型和[[基因型]]的界定十分清楚的[[疾病]]。各FFI家族间本病表现型的可变性极小，PRNP基因型完全相同的病人([[密码子]]129为Met[[纯合子]])尤为明显(表2)。然而，与FFI相似的表现型也可能和相似但不同的基因型相联系。1992年Bosque等就报导过一个在密码子82和91之间具有24bp[[中间缺失]]的家族。该家族的[[突变]]单元型与FFI相当，129Met和178 Asn均在PRNP突变[[等位基因]]上，但另有一24bp缺失。遗憾的是，此家族表达的这种疾病的表现型不清楚。5例病人3例报告有失眠症，但未作多导睡眠描记法检查。［18F］氟去氧[[葡萄糖]]显示脑皮质代谢降低的严重程度略超过丘脑。[[组织病理学]]检查结果也与这一发现相符，脑皮质病损明显比丘脑严重，但未检查丘脑[[背内侧核]];脑皮质[[颞叶]]PrPsc量多于丘脑。
===致死性家族性失眠症的鉴别诊断===
和CJD一样，除[[致死性家族性失眠症]]外，也可能有散发性致死性[[失眠症]]存在。

1988年，Mizusawa等报道了一例散发性致死性失眠症。患者37岁。男性，生前有30个月的失眠症、[[痴呆]]、[[肌阵挛]]、[[共济失调]]、夜间激动和[[自主神经]][[机能障碍]]病史。[[组织病理学]]检查发现[[丘脑]]前背侧、背内侧、背外侧核和[[枕核]]严重[[萎缩]]，脑[[皮质]]轻度海绵层[[水肿]]，[[小脑皮质]]内有散在的‘torpedoes’，[[橄榄体]][[神经元]]丧失严重。最近对此病例作PrPSC检查和PRNP[[基因]]分析，PrPSC检查阳性，但PRNP无[[突变]]。1939～1975年间，Stem等、Schulman等、Garcin等和Martin等曾以丘脑萎缩或丘脑型CJD的病名报导过一些病例，这些病例也可能是散发性致死性失眠症。
==致死性家族性失眠症的并发症==
并发[[脑萎缩]]。
==致死性家族性失眠症的预防和治疗方法==
鉴于[[朊毒体]]病尚无有效治疗，做好预防极为重要。目前尚无[[疫苗]]保护[[易感人群]]。

1.[[控制传染源]] 屠宰朊毒体病病畜及可疑病畜，并对动物尸体妥善处理。有效的杀灭朊毒体方法包括焚化、[[高压]][[消毒]]132℃持续1h、5%次氯酸钙或1mol/L[[氢氧化钠]]60min浸泡等;限制或禁止在[[疫区]]从事[[血制品]]以及动物材料来源的医用品的生产;朊毒体病及任何[[神经系统]]退行性[[疾病]]患者、曾接受器官提取人体[[激素]]治疗者、有朊毒体病家族史者和在疫区居住过一定时间者，均不可作为器官、组织及体液的[[供体]];对遗传性朊毒体病家族进行监测，予[[遗传咨询]]和优生筛查。

2.切断[[传播途径]] 革除食用人体组织陋习，[[不食]]用朊毒体病动物肉类及制品，不以动物组织[[饲料]]喂养动物，医疗操作严格遵守消毒程序，提倡使用一次性[[神经外科]]器械。
===致死性家族性失眠症的西医治疗===
(一)治疗

对症及支持治疗可减轻[[症状]]，改善生活质量，但至今尚无有效的病原治疗。有报道认为[[刚果红]]、[[二甲基亚砜]]、酚噻嗪、[[氯丙嗪]]、分支多胺、[[磷脂酶]]C、抗[[朊毒体]][[抗体]]及[[寡肽]]等可能对延缓病情有一定作用，但效果及适用性有待证实。

(二)预后

预后极差，已知病例无一例外均告死亡。
==参看==
*[[精神病科疾病]]
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