112.247.67.26：以“骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于多能造血干细胞的恶性克隆性疾病。主要特征有：①血细胞发育异常...”为内容创建页面

2014-02-06T06:13:31Z

以“骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于多能造血干细胞的恶性克隆性疾病。主要特征有：①血细胞发育异常...”为内容创建页面

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[[骨髓增生异常综合征]](MDS)是一组起源于多能[[造血干细胞]]的恶性[[克隆]]性[[疾病]]。主要特征有：①[[血细胞]][[发育异常]]，表现为[[骨髓]]无效和病态造血;②恶性克隆保留一定程度的[[分化]]潜力，且[[增生]]比较缓慢;③部分最终转化为[[急性白血病]]，主要是[[急性骨髓性白血病]](AML)。
==老年人骨髓增生异常综合征的病因==
(一)发病原因

MDS的病因尚不明确，但可能与接触苯、接受[[烷化剂]]治疗、[[电离辐射]]等有关，有的可从[[再障]]或[[阵发性睡眠性血红蛋白尿]](PNH)发展而来。

MDS的发病机制至今尚未形成完整的理论。30% MDS有ras[[基因突变]]，[[位点]]的[[突变]]导致ras[[基因]]激活，从而使某些[[细胞]]发生恶性转化，产生异常[[蛋白]]，并通过干扰[[细胞分化]]过程而使细胞[[代谢异常]]。部分病例有C-fas基因突变，C-fas[[基因产物]]是M-CSF[[受体]]，受体缺陷可影响[[骨髓]]对[[造血生长因子]]的[[增生]]反应，促进异常[[克隆]]的生长，最终发展成为MDS。

近年研究认为，MDS与[[造血细胞]][[凋亡]]异常有关，由于凋亡基因的过度表达，或抗凋亡基因的减少或缺乏，致[[造血干细胞]]在增生、[[分化]]过程中过早、过度凋亡，形成骨髓无效性造血。

MDS的发病为多阶段性，临床所见MDS的不同表现可能与其处于不同发展阶段有关。1982年FAB协作组将MDS分为5型：①[[难治性贫血]](RA);②伴环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(RAS);③[[原始细胞]]过多的难治性贫血(RAEB);④转变中的原始细胞过多难治性贫血(RAEB-T);⑤[[慢性粒单核细胞白血病]](CMML)。事实上，MDS可能只有早期、中期、晚期之分，而无型别之分，各型相互间有密切的联系，某些MDS患者可经历典型的由RA、RAS→RAEB→RAEB→T→AML的连续转变过程。CMML可看作是伴有周围血[[单核细胞增多]]的特殊亚型，MDS的分型实际上可能是同一[[疾病]]的不同分期。

(二)发病机制

用[[细胞遗传学]]技术发现50% MDS患者有染色体[[核型]]异常，且多个细胞有同样的异常核型。[[葡萄糖]]-6-磷酸脱氢酸(G6PD)[[同工酶]]研究进一步发现MDS病人[[血细胞]]只有A型G6PD同工酶，而成[[纤维细胞]]和[[上皮细胞]]同时含A、B两型。限制性片断长度[[多态性]](RFIP)分析也显示MDS为克隆性细胞增生。大量证据表明，MDS是一组由1个异常的造血干细胞衍生的克隆性疾病，甚至有人认为是恶性克隆性疾病。

目前认为MDS发病机制是由于上述可能的病因引起多能造血干细胞的[[癌基因]]异常表达，致使由其所决定的相应[[蛋白质]]出现异常合成，进而影响到该细胞的[[增殖]]与成熟的调控，呈现出[[肿瘤]]克隆性扩展，造成骨髓[[多能干细胞]]池的损害，从而导致骨髓的2种乃至3种[[细胞系]]同时存在增生异常与病态造血，以及外周血2种或3种细胞系列同时减少。

这一肿瘤克隆性扩展所造成的主要[[病理]]生理变化为无效造血，这是造成血细胞减少的主要原因。即骨髓内原始与较幼稚各种[[前体细胞]]的成熟缺陷[[DNA]]合成期的细胞占进入细胞增殖周期细胞的比例减少，[[造血祖细胞]]和早期[[前体]]血细胞的增殖通常仍是正常或甚至是增快的，从而呈现[[骨髓增生]]活跃，但不能[[积聚]]形成足够数量的各细胞系列的成熟细胞，导致外周血细胞数量的减少，临床出现[[贫血]]、[[感染]]和[[出血]]等表现。此外，各系细胞寿命的轻度缩短也是造成血细胞减少的原因之一。RAS患者所表现特点是由于[[线粒体]]的原发损害，影响铁的利用和[[血红蛋白]]的生成，导致骨髓环形铁粒幼细胞增多。

相当一部分MDS会发展为[[白血病]]。体外研究发现，MDS的恶性细胞可以分化成熟，其分裂期细胞和演变成的白血病细胞仍带有原来的异常核型，表明即使在MDS时白血病的克隆已建立，且比正常克隆生长更快，还能成熟。随着时间进展，恶性克隆成熟障碍愈益严重，终至完全不能成熟遂成为[[急性白血病]]。国外有人认为一般的白血病与MDS转变的白血病不同，一般的白血病的[[靶细胞]]由正常细胞被“一次击中”造成突变，并成为惟一存活下来的细胞;由MDS转化来的白血病的靶细胞基因损伤较轻，以致病态造血的[[干细胞]]仍能存活且取代了正常造血干细胞，要演变为白血病还需要再次突变。

总之，MDS发病机制可能为某些致病因子激活了正常干细胞的某些癌基因，使某个恶变的细胞(多为髓系干细胞，也可为多能干细胞)克隆性增生成为MDS，有的病例由于此恶性克隆逐渐不能成熟并发展至完全不能成熟，遂成为白血病，这种白血病与一般的白血病不同。
==老年人骨髓增生异常综合征的症状==
约50%患者在初诊时无症状;约30% MDS患者因[[贫血]]而[[主诉]][[乏力]]、[[头昏]];部分患者由于[[粒细胞]]或[[血小板减少]]及功能缺陷而引起反复致[[感染]]及[[出血]]。

肝、[[脾肿大]]较常见，多为轻度肿大，部分患者[[淋巴结肿大]]，少数有[[胸骨压痛]]。

MDS的早期诊断比较困难，主要依据在周围[[血细胞]]减少和[[骨髓增生]]活跃的同时，伴以三系[[细胞]]的病态造血。但病态造血并非MDS所特有，其他多种[[血液]][[疾病]]也可出现此种异常，故诊断MDS应慎重。必须除外其他伴有病态造血的疾病如慢粒、[[骨髓纤维化]]等，还应排除红系[[增生]]疾病如[[溶血性贫血]]、巨幼红细胞贫血等。
==老年人骨髓增生异常综合征的诊断==

===老年人骨髓增生异常综合征的检查化验===
1.血象

(1)90%以上病例[[Hb]]&lt;100g/L，[[贫血]]呈正[[细胞]]、[[正色]]素性，但少数RAS患者呈[[小细胞]]性，[[网织红细胞]]正常或减低。[[红细胞]]形态异常;有时出现有核红细胞。

(2)半数病例有[[白细胞减少]]及[[中性粒细胞减少]]，并有形态学异常，可出现幼稚[[粒细胞]]。

(3)部分患者[[血小板减少]]并可有形态和功能异常，可见巨大血小板。

(4)约50%患者表现为[[全血细胞减少]]。

2.[[骨髓]]象

(1)[[骨髓增生]]活跃或极度活跃，少数病例[[骨髓增生减低]]。

(2)红细胞呈病态生成，表现为[[幼红细胞]]核畸变、巨幼样变、成熟红细胞大小不等、[[畸形]][[红细胞增多]]，可见点彩及多嗜性红细胞，豪-周小体易见。

(3)粒系异常表现为幼稚细胞增多及巨幼样变、核浆发育不平衡和Pelger-Huët畸形。

(4)[[巨核细胞]]数正常或增加或减少，但形态多异常，表现为成熟巨核细胞分叶过多或呈大单个核，有时见小巨核细胞，小巨核细胞&gt;10%对诊断有帮助，可见巨大血小板。

3.[[细胞化学]] 粒细胞[[碱性磷酸酶]](NAP)活性明显下降，POX活性降低，红细胞[[糖原染色]]常阳性，骨髓铁及铁粒幼红细胞升高，常出现环形铁粒幼红细胞。

4.[[细胞遗传学]] [[原发性]]MDS患者40%～70%有染色体异常，其常见的改变为[[染色体]]的缺失或增多，如5q-、7q-、+8等。

5.骨髓[[细胞培养]] 显示[[集落]]减少、[[流产]]或无生长、丛增加，丛集落比例增高。

6.[[免疫学]]检查外周血可有T[[辅助细胞]](Tb)减少，T[[抑制细胞]](Ts)正常或轻度升高，Th/Ts比例降低，[[NK细胞]]减少及功能不良，约1/3患者多克隆[[免疫球蛋白]]升高。

骨髓活检：可见红系[[前体细胞]]成熟障碍，幼稚前体细胞异常定位(ALIP)即3～5个以上原始与早幼粒细胞聚集成簇位于小梁间区和小梁旁区，ALIP阳性的MDS转化成[[白血病]]的可能性大。
===老年人骨髓增生异常综合征的鉴别诊断===
巨幼红细胞[[贫血]]患者[[血清]][[维生素]] B12或[[叶酸]]减少，治疗后巨幼样变很快消失，[[骨髓]]活检无ALIP，有助鉴别。MDS还应与不典型[[再障]]鉴别，后者有时可表现局灶性[[骨髓增生]]，但一般无病态造血，多部位[[穿刺]]往往提示骨髓增生低下，骨髓活检无ALIP现象及[[巨核细胞]]形态、[[发育异常]]。
==老年人骨髓增生异常综合征的并发症==
[[贫血]]、[[感染]]、[[出血]]、最终转化为[[白血病]]。
==老年人骨髓增生异常综合征的西医治疗==
(一)治疗

由于MDS具有较高向AML转化的风险，治疗难度较大。目前尽管治疗方法很多，但尚未取得突破性进展。本病治疗应根据FAB分型有区别地进行。

1.支持治疗成分[[输血]]和[[抗生素]]的应用，防治[[感染]]和[[出血]]，并使患者[[血红蛋白]]水平维持在一定水平，同时注意防治[[继发性]][[血色病]]。

2.诱导[[分化]]治疗主要适用于MDS-RA及RAS患者。

(1)[[维A酸]]([[维甲酸]])：已成功应用于AML-M3的诱导分化，治疗MDS也取得一定疗效，剂量20～100mg/(m2.d)，持续3个月以上。

(2)1，25(OH)2D3及其[[衍生物]]：该类药物与[[靶细胞]]核上[[维生素D]][[受体]]结合，调节[[DNA]]的复制和翻译，促进[[细胞分化]]。剂量2µg/d，连用4～20周，部分患者有效。新近合成的1，25(OH)2D3的衍生物1，25(OH)2-16烯-23烯-D3的促分化作用更强，而高血钙反应减弱，其疗效可能更好。

(3)[[干扰素]]：主要用于RAEB、RAEB-T，但临床应用疗效不满意。

(4)5氮杂-2-脱氧[[胞核]]苷(5-Aza-c)及[[六甲]]撑双乙酰胺(六亚甲双乙酰胺)：将[[肿瘤]][[前体细胞]]的诱导分化剂应用于MDS是一个很吸引人的治疗策略，六甲撑双乙酰胺(HMBA)20～24g(m2.d)静滴，10天为1个疗程，可使部分患者获得CR，但由于其非选择性地抑制前体细胞生长而产生很强的[[骨髓抑制]];5-Aza-c在低浓度时抑制DNA甲基[[酶活性]]，导致[[胞嘧啶]][[残基]]的低[[甲基化]]，从而导致原先静止的[[基因]]激活，诱导异常[[细胞]]向正常分化，[[临床试验]]75mg/(m2.d)，[[皮下注射]]，连用7天，可获得较高的血象改善率(66%)，降低或延缓MDS转化为AML，改善生存质量及延长生存期。

(5)诱导分化剂联合应用：体外实验表明诱导分化剂与小剂量DNA[[合成抑制剂]]，联合应用具有协同作用，能明显提高抗细胞[[增生]]及促其分化的作用，但临床应用效果并不甚理想。

3.[[化疗]] 主要适用于MDS-RAEB及RAEB-T之患者。

(1)单一小剂量化疗：既往认为小剂量[[阿糖胞苷]](Ara-c)可细胞诱导分化，但目前认为其治疗机制仍为[[细胞毒]]作用，10～20g/(m2.d)，连用21天，部分有效。[[阿柔比星]]([[阿克拉霉素]])3～14g/(m2.d)，7～10天1个疗程，和[[三尖杉碱]]0.5～1.0mg/d，10～15天为1个疗程，但完全缓解率均不高。

(2)联合化疗：由于老年MDS患者难以度过联合化疗所致的骨髓抑制期，易发生治疗相关死亡和多药物[[耐药]]，因此一般认为联合化疗对老年MDS患者并不适宜。

4.[[造血生长因子]] 造血生长治疗MDS的机制是刺激残存的正常[[造血祖细胞]];诱导分化转化中的造血祖细胞;增加转化的[[造血细胞]]对[[化疗药物]]的敏感性;加速化疗后的造血细胞再生。目前用于MDS治疗的有G-CSF、莫拉司亭(GM-CSF)、IL-1、IL-3、IL-6和EPO等。对MDS主要作用是提高外周血中性[[粒细胞]]、[[血小板]]和血红蛋白水平，减少感染、出血及输血量。

关于治疗后是否促进[[白血病]]的问题目前尚无发定论。多种[[生长因子]]联合应用，将产生治疗上的协同作用。

5.[[维生素]]和[[激素]]类

(1)维生素 B12和[[叶酸]]：对大多数MDS患者无效，大剂量维生素 B6(100～600mg/d)对部分RAS型患者有效。

(2)[[雄激素]]：[[达那唑]]600mg/d，连用3个月，可使近半数患者血象有不同程度的改善，[[症状]]好转。

(3)[[糖皮质激素]]：对部分MDS患者可能有效、可以改善[[贫血]]，但不良反应较大，易致感染，对高危MDS患者一般无疗效。

(二)预后

20%～30%MDS患者转变为[[急性白血病]](多为AML)，20%～40%直接死于感染和出血。MDS各亚型中，RA、RAS、CMML、RAEB-T的白血病转变率分别为12%，8%，4%，44%，60%，中位生存期分别为50，51，11，11和5个月。影响预后的因素主要有：[[Hb]]&lt;70g/L，ALIP阳性，血小板&lt;50×109/L，体重下降和[[发热]]等。
==老年人骨髓增生异常综合征的护理==
本病目前尚缺乏有效的根本治疗法，因此治疗应根据病情要术治疗个体化，由于大多数为老年，一般体质差，不能耐受强烈[[化疗]]，因此在治疗时要权衡利弊。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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