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第四代EGFR-TKI - 版本历史
2026-04-09T17:25:42Z
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<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>第四代 EGFR-TKI</strong> 是一类专门设计用于克服第三代抑制剂（如<strong>[[奥希替尼]]</strong>）获得性耐药的新型小分子靶向药物。其核心研发目标是靶向 EGFR 激酶结构域内的 <strong>[[C797S]]</strong> 突变。由于 C797S 突变破坏了第三代药物形成共价键所需的半胱氨酸位点，第四代 TKI 摒弃了依赖 C797 位点的共价结合模式，转而采用<strong>变构抑制</strong>（Allosteric Inhibition）或<strong>高亲和力可逆结合</strong>（Reversible Binding）等新机制，以抑制携带 EGFR<sup>L858R/T790M/C797S</sup> 或 EGFR<sup>19del/T790M/C797S</sup> 三重突变的肿瘤细胞。目前，该类药物（如 BLU-945, BBT-176）多处于 I/II 期临床开发阶段。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">第四代 EGFR-TKI</div><br />
<div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Targeting C797S Mutation (点击展开)</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
[Image:Allosteric_inhibition_EGFR_C797S_mechanism]<br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">机制：变构抑制或绕过 C797 位点</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">研发概览</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">主要靶点</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>EGFR C797S</strong></td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">针对人群</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">奥希替尼耐药 (三突变)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结合模式</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">变构 / 可逆 ATP 竞争</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床阶段</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Phase I / II</td><br />
</tr><br />
<br />
<tr><br />
<th colspan="2" style="padding: 8px 12px; background-color: #e0f2fe; color: #1e40af; text-align: left; font-size: 0.9em; border-top: 1px solid #bae6fd;">代表药物</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">原型药</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #64748b;">[[EAI045]] (需联用, 未上市)</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床领跑</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #16a34a;">[[BLU-945]]<br>[[BBT-176]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f8fafc; color: #475569;">竞争对手</th><br />
<td style="padding: 6px 12px; color: #0f172a;">[[埃万妥单抗]] (双抗)<br>[[ADC]] 药物</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">研发逻辑：为何需要第四代？</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
奥希替尼的成功依赖于与 EGFR <strong>C797</strong> 位点的半胱氨酸形成共价键。然而，肿瘤通过将半胱氨酸突变为丝氨酸（<strong>[[C797S]]</strong>），移除了形成共价键所需的巯基（-SH），导致奥希替尼无法结合。<br />
</p><br />
<div style="background-color: #f0f9ff; border-left: 5px solid #1e40af; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"><br />
<h3 style="margin-top: 0; color: #1e40af; font-size: 1.1em;">特别是针对“顺式”突变</h3><br />
<p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"><br />
如果 C797S 和 T790M 位于不同的染色体上（反式），可以通过“一代+三代”药物联用解决。<br />
<br>但如果它们位于<strong>同一条 DNA 链上（顺式 Cis）</strong>——这也是最常见的情况——目前所有的已获批 TKI（一代、二代、三代）均对其无效。这正是第四代 TKI 的绝对主场。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">赛道盘点：主要候选分子</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 20px auto;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f1f5f9; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 15%;">药物</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569; width: 20%;">公司</th><br />
<th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">机制与特点</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BLU-945]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Blueprint</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">第四代可逆抑制剂。对 L858R/T790M/C797S 三突变具有极高的效力，且对野生型 EGFR 选择性极好。目前策略倾向于与奥希替尼联用，以覆盖异质性肿瘤。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BBT-176]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Bridge Bio</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">通过干扰 ATP 结合起效。早期数据显示能有效清除血液中的 ctDNA（C797S 突变丰度下降）。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[EAI045]]</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">Dana-Farber</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>原型药物</strong>。首个变构抑制剂，结合在 ATP 口袋背面的变构位点。需与西妥昔单抗（Cetuximab）联用才能阻断受体二聚化，临床应用受限。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">JIN-A02</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">J Ints Bio</td><br />
<td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">针对 C797S 的高选择性口服药物，强调血脑屏障穿透能力。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">挑战：不仅仅是 C797S</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
虽然第四代 TKI 在实验室数据漂亮，但临床开发之路充满荆棘：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>耐药机制的异质性：</strong> 奥希替尼耐药后，只有约 10-25% 的患者单纯表现为 C797S 突变。更多患者表现为 <strong>MET 扩增</strong>、HER2 扩增或 SCLC 转化。第四代 TKI 对这些非 C797S 机制无效。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>竞争对手：</strong> <strong>[[EGFR/MET双抗]]</strong>（如埃万妥单抗 Amivantamab）和 <strong>[[抗体偶联药物]]</strong>（如 HER3-DXd）正在蚕食奥希替尼耐药后的市场，它们不依赖于特定的激酶突变位点，适用人群更广。</li><br />
</ul><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献 [Academic Review]</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Jia Y, et al. (2016).</strong> <em>Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：Pasi Jänne 和 Nathanael Gray 团队的奠基之作，报道了首个第四代变构抑制剂 EAI045，验证了靶向 C797S 的可行性。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>Schwartz, P. A., et al. (2022).</strong> <em>Discovery of BLU-945, a Reversible, Potent, and Wild-Type-Sparing Next-Generation EGFR Mutation Antagonist.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：详细披露了 BLU-945 的临床前数据，展示了其对三重突变体的强效抑制及与奥希替尼联用的潜力。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[3] <strong>To, C., et al. (2019).</strong> <em>Single and Dual Targeting of Mutant EGFR with an Allosteric Inhibitor.</em> <strong>[[Cancer Discovery]]</strong>. <br><br />
<span style="color: #475569;">[点评]：探讨了第四代 TKI 与 ATP 竞争性抑制剂（三代）联合使用的“双重阻断”策略，为克服复杂的耐药突变提供了新思路。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
第四代 EGFR-TKI · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">靶点突变</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[C797S]] • [[顺式]] (Cis) 突变 • [[Del19/T790M/C797S]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">核心药物</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BLU-945]] • [[BBT-176]] • [[EAI045]] • [[JIN-A02]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">前序治疗</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[奥希替尼]] (耐药) • [[阿美替尼]] • [[伏美替尼]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle;">竞争疗法</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[埃万妥单抗]] • [[HER3-DXd]] • [[化疗]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
77921020