112.247.109.102：以“移植后淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD)作为器官和细胞移植后发生的最严重的并发症之一，...”为内容创建页面

2014-01-27T05:26:22Z

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[[移植后淋巴增殖性疾病]](posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD)作为器官和[[细胞移植]]后发生的最严重的[[并发症]]之一，在30多年前已被认识，但是当时提出的有关问题至今仍不能完全回答。
==移植后淋巴增殖性疾病的病因==
(一)发病原因

目前基本明确引起PTL的主要原因是[[免疫抑制]]和EBV[[感染]]。

尽管各种[[免疫抑制剂]]在发病中的具体作用尚不清楚，但总体的免疫抑制程度是决定发生本病的主要因素。EBV特异[[T细胞]]介导的[[免疫功能]]损伤在发病中起重要的作用。在正常情况下，EBV感染的[[B细胞]]受控于[[细胞毒]]T细胞，B细胞的生长和死亡处于平衡状态。一旦T细胞功能损伤，这种平衡即被打破，从而导致PTL的发生。

感染了EBV的[[骨髓]]供者机体中约有1/100万的B细胞为携带[[病毒]]的转化B细胞，这些[[细胞]]在健康的供者体内如前所述处于平衡状态。但是，为了减少[[移植物抗宿主病]](graft-versus-host disease，GVHD)进行去T细胞[[移植]]时，移植物中保留的转化B细胞将逃逸细胞毒T细胞的监护而迅速[[增殖]]。已有资料显示同时去除移植物中的成熟T和B细胞(如soybean lectin去除法)能明显减少[[异基因骨髓移植]]后EBV相关PTLD的[[发病率]]。另一方面，[[骨髓移植]]受者在移植前[[自身免疫]]功能摧毁也为转化的B细胞带来增殖机会，骨髓移植后早期是发生PTLD危险的时期。

PTLD在儿童较常见的原因也与这一人群在移植前EBV[[血清学]]阴性比例较高有关。

(二)发病机制

大多数移植后NHL的发病机制是病人在长期的免疫抑制状态下，感染的EBV诱导B细胞增殖。EBV诱导B细胞增殖的内在机理目前已基本清楚：一个EBV相关[[蛋白]]LMP-1触发了[[宿主]]细胞的[[肿瘤坏死因子]]家族的一些成员，从而导致细胞转化和生长。

PTLD有多种[[组织病理学]]表现，现分别叙述如下：

1.早期病变 [[反应性浆细胞增多症]]和[[传染性单核细胞增多症]]样病变的共同[[病理学]]特征是受累组织保留一定程度的正常结构如[[淋巴结]]窦、[[扁桃体隐窝]]和残留的反应性[[滤泡]]。不同的是前者以大量的[[浆细胞]][[增生]]为特征，含极少量[[免疫母细胞]]，而后者具有典型的传染性单核细胞增多症的形态学特征，表现为副[[皮质]]区扩大，在T细胞和浆细胞的背景下含大量的免疫母细胞。

2.多形性PTL 又称多形性B细胞增生和多形性B细胞[[淋巴瘤]]，其[[病理形态学]]特征是，受累组织正常结构完全破坏，代之以多种B细胞[[分化]]阶段的细胞[[浸润]]，包括免疫母细胞、浆细胞、小和中等大的[[淋巴细胞]]以及具有不规则核的中心细胞样细胞。此外，还可见[[坏死]]区和散在的大的不典型免疫母细胞浸润，[[有丝分裂]]象多见。

3.单形性PTL

(1)单形性B细胞PTL：淋巴结或其他受累组织结构消失，代之以大量转化细胞成片状[[肿瘤]]性生长，[[肿瘤细胞]][[胞体]]大、[[核仁]]明显，[[胞质]][[嗜碱性]]。值得注意的是，单形性不是绝对的，仅指大多数细胞为均一性，可含一定数量的怪状和[[多核细胞]]以及浆细胞样或浆细胞分化的细胞。

大多数单形性B细胞PTL为DLBCL，并且其中多数为免疫母细胞[[变异]]型，其次为中心[[母细胞]]型和[[间变]]细胞型。少部分病例为[[BL]]。浆细胞[[骨髓瘤]]和[[浆细胞瘤]]样PTL最少见。

(2)单形性T细胞PTL：较少见，占PTL病例总数的4%～14%，已报道的组织病理学类型多样，几乎覆盖整个T细胞肿瘤谱，包括皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、T细胞[[大颗粒淋巴细胞白血病]]和外周T细胞淋巴瘤(非特殊型)等。

4.HL和HL样PTL 因为R-S样细胞也可见于一些多形性PTL病例，因此在诊断HL时应该根据典型的形态学和[[免疫]][[表型]]特征。HL样PTL的EBV总是阳性。 [[细胞免疫学]]反应性浆细胞增多症和传染性单核细胞增多症样病变的免疫表型分析显示同时存在多克隆的B细胞、T细胞、浆细胞。免疫母细胞典型地EBV-LMP+。多形性PTL的病灶同时存在B和T细胞，sIg和cIg为多型或单型，大部分病例的免疫母细胞中可测到EBV-LMP1和EBNA2。单形性B细胞PTL的肿瘤细胞表达CD19、CD20、CD79a，其中50%病例表达单克隆IgH，大多数病例EBNA2和LMP1阳性，一些肿瘤细胞也表达[[T细胞抗原]]，尤其是CD4和CD45RO，这些[[抗原]]在EBV感染的B细胞中表达上调，因此，不能单凭测到这些抗原的表达就认为是T细胞系来源。此外，许多病例尚可表达CD30，不管肿瘤细胞是否为间变性细胞。单形性T细胞PTL的表型为全T抗原阳性，并根据不同的类型可表达CD4或CD8，CD56或CD30，αβTCR或γδTCR。部分病例EBV阳性。经典型HL表达CD15和CD30，HL样PTL的表型常不典型，往往表达[[B细胞抗原]]，几乎所有病例均为EBV阳性。
==移植后淋巴增殖性疾病的症状==
50%以上PTL病人表现为结外肿块，累及器官包括[[胃肠道]]、肺、[[皮肤]]、肝、CNS和[[移植]]物自身，尤其CNS受累，见于20%～25%病人，这在普通人群少见。移植物受累的概率也很高，与CNS的相似。移植物受累可以导致移植脏器的功能异常。

组织活检是确诊的主要依据。但是，目前已经认识到，与其他大多数[[淋巴瘤]]不一样,单凭[[组织病理学]]的检查往往难以诊断本病。在诊断时尚需考虑下列情况：①[[疾病]]呈多克隆或单克隆过程的定义;②用于诊断的非[[组织学]]特征如[[DNA]]重排、[[突变]]和[[克隆]]性测定的标准化;③[[肿瘤]]组织内EBV阳性的应用;④[[肿瘤细胞]]来源的鉴定：供者或[[宿主]]。尽管这些问题在临床上往往难以处理，有关专家最近提出，肿瘤型的EBV阳性PTL的最佳诊断标准如下：①具备由[[淋巴]][[增殖]]性疾患引起的内在结构破坏;②存在由[[细胞]]或[[病毒]]标志确定的单克隆或寡克隆的细胞群;③存在许多EBV[[感染]]的细胞。具备上述3个条件中的任何2个条件即可确诊。
==移植后淋巴增殖性疾病的诊断==

===移植后淋巴增殖性疾病的鉴别诊断===
PTL在临床上主要表现为结外的病变，且多为非特异性表现，因此需要高度的警惕性才能发现。并且，各型PTL的[[生物学]]特征和组织病理特点均不一样，因此需要多种检查方法加以诊断和鉴别。
==移植后淋巴增殖性疾病的预防和治疗方法==
由于PTL的发生与[[免疫抑制]]程度密切相关，预防的措施主要是减少病人应用过多的[[免疫抑制剂]]。一组82例[[肾移植]]儿童病人的资料显示，1989～1992年的29例病人在用以FK506为基础的抗排异方案治疗后，其中5例发生了PTL，[[发病率]]为17%;1993～1996年的53例病人采取了快速减少FK506和[[糖皮质激素]]用量，而仅2例发展为PTL，即发病率降为4%。

目前抗EBV特异的[[细胞毒]][[T细胞]]已预防性地用于高危发生EBV诱导的[[淋巴瘤]]的[[异基因骨髓移植]]受者中。此外，由于供者[[B细胞]]似乎是[[骨髓移植]]后EBV相关淋巴瘤的起源，去除供者B细胞可能也是一种较简单的预防措施。
===移植后淋巴增殖性疾病的西医治疗===
(一)治疗

1.减低[[免疫抑制]]强度减低免疫抑制强度后大部分多克隆[[淋巴]][[增殖]]性[[疾病]]能得到完全控制或明显改善。

对于严重病人可将[[泼尼松]]减至维持量7.5～10mg/d，并停用其他[[免疫抑制剂]]，如果无疗效(指在10～20天内肿瘤肿块无缩小)则需考虑其他治疗。对于病灶局限的病情较轻的病人，停用[[硫唑嘌呤]]，泼尼松和[[环孢素]](或[[他克莫司]](FK506))剂量减半，必要时在2周后再减半免疫抑制强度。

2.抗病毒治疗 [[阿昔洛韦]]有或[[更昔洛韦]]与其他方法一起用于治疗PTL。

3.[[化学治疗]]和[[放射治疗]] 对于单克隆恶性转化的PTL，首选的治疗方法也是减少免疫抑制强度，如果没有效果再选择[[化疗]]或其他方法。新近的资料表明强烈化疗如CHOP或ProMACE-CytaBOM等方案对于这些病人具有更好的疗效。在化疗期间停用所有的[[免疫抑制治疗]]，在最后一个疗程化疗结束后再重新开始应用。对有局灶性病变或CNS受累的病人，在受累部位进行[[放疗]]是有益的。

4.[[干扰素]]α 干扰素α具有抗病毒作用，因此也用于本病的治疗。干扰素α(500万U，每周3次)治疗3个月为一疗程。

5.[[免疫治疗]]

(1)抗[[B细胞]][[抗体]]：应用小鼠[[单克隆抗体]]CD21和CD24治疗。此外，抗CD20单克隆抗体[[利妥昔单抗]]([[美罗华]])也在[[临床试验]]之中，并已初步取得较好的疗效。

(2)[[过继免疫]]治疗：[[LAK细胞]]治疗。另一用于严重的多克隆PTL和一些单克隆B细胞[[淋巴瘤]]的过继免疫治疗的方法是供者[[淋巴细胞]]输注或EBV特异的[[T细胞]]株[[细胞输注]]。

(3)[[静脉]]输注[[免疫球蛋白]]：常与其他方法联合应用。

(二)预后

文献报道本病的总的[[生存率]]为25%～35%，预后随着疾病的[[克隆]]性和严重程度的不同而变化。单克隆[[恶性淋巴瘤]]的[[死亡率]]高达80%，其中T细胞淋巴瘤的预后更差。用于普通人群NHL患者的国际预后指数(IPI)在PTL病人预后判断中的应用价值有限。一组61例病人的[[多元分析]]资料表明，一般状况2级和累及1个以上病灶是2个预后差的指标，中位随访22个月时，在有1个和2个预后差指标的两组病人中，前者和后者的中位生存期分别为34个月和1个月。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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