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2014-02-06T07:44:04Z

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[[肝性脑病]]（hepatic encephalopathy）是指继发于严重[[肝脏]]疾患的[[中枢神经系统]][[机能障碍]]所呈现的精神、[[神经]]综合[[病症]]。它包括从轻度的精神、[[神经症]]状、到陷入[[深度昏迷]]的整个过程。早期有性格改变（欣快或沉默少言，烦躁或淡漠）；进一步发展，可发生[[精神错乱]]，行动异常，[[定向障碍]]（什么时候、地点、是谁分辨不清），两手有扑翼样震颤（让患者平举两[[上肢]]，两手呈扑翼样抖动）；严重时发展为[[嗜睡]]，[[昏迷]]。

肝性脑病常见于急性或[[亚急性肝坏死]]（重型[[病毒性肝炎]]、[[中毒]]）[[肝硬化]]和[[肝癌]]的晚期，以及一部分门体分流手术后的病人，上述情况造成的[[肝功能]]严重损害和门体分流是导致[[肝昏迷]]的重要原因。肝功能受到严重损害，不能消除[[血液]]中有毒的[[代谢]]产物；由于[[门腔静脉分流术]]或自然形成的侧枝循环，使[[门静脉]]中的有毒物质不经过肝脏这个起屏障作用的重要脏器，而进入[[体循环]]，从而引起中枢神经系统代谢紊乱。

急性型肝性脑病，起病急骤，迅速出现躁动、[[谵妄]]以至昏迷，大多数短期内死亡。多见于重型病毒性肝炎及[[中毒性肝炎]]引起的广泛而急剧的[[肝细胞]]破坏。

慢性型肝性脑病，起病较缓，往往有明显的诱因（如上[[消化道出血]]），常在慢性肝疾患（如肝硬化）或门腔静脉分流术后的基础上发生。

=== （一）肝性脑病的发生机理===

关于肝性脑病的发病机理至今尚未完全阐明。肝性脑病时脑的形态变化，在急性型除少数可见[[脑水肿]]外，大多无特殊的[[病理]]形态变化；而在慢性型，特别是有反复发作史的患者，通常可见明显的[[星形细胞]]肥大和[[增生]]；在少数的慢性型特殊病例，可见[[脑神经]]元变性和[[髓鞘]]脱失现象。由于星形细胞的[[生理]]意义还不完全清楚，因此在目前，还很难以脑的形态变化来解释肝性脑病的发生机理，脑的形态变化和功能变化之间的关系，也还有待进一步的研究。目前认为，肝性脑病时中枢[[神经系统]]的机能障碍主要是代谢性的或功能性的，是多种发病因素综合作用的结果。一般认为与下列因素有关。

1．[[血氨]]增多（[[氨中毒]]学说theory of ammonia intoxication）正常人血氨浓度低于100微克％，80－90％的肝性脑病的病人，有血氨升高，有的增高到正常人的2-3倍以上（200－500微克％），而且有时还可看到血氨增高与神经精神[[症状]]严重程度相平行。给动物注入氨化铵可引起中枢神经系统机能障碍。因此血氨增多，可能是肝性脑病发生的一个重要因素。

正常血氨的主要来源、①组织代谢过程中形成的氨，包括[[氨基酸]][[脱氨]]基过程中产生的氨以及[[肾小管]][[上皮细胞]]内的[[谷氨酰胺]]经[[谷氨酰胺酶]]水解产生的NH3。由肾小管上皮细胞产生的NH3，除了扩散到肾小管与H+结合形成NH4+，起着排NH4+保碱的作用外，也有部分氨弥散入血。②肠道内形成的氨。未被吸收的氨基酸以及经肠壁渗入肠腔的[[尿素]]，在[[大肠]][[内经]][[细菌]]产生的[[氨基酸氧化酶]]和[[尿素酶]]的作用，产生氨，由肠道吸收入血。正常对氨的处理，绝大部分在肝脏通过[[鸟氨酸循环]]形成尿素，再从[[肾脏]]排出和经肠壁渗入肠腔（图15－2），部分氨与[[谷氨酸]]合成谷氨酰胺。

=== （二）血氨增多的原因===

1）尿素合成障碍：[[肝功能不全]]时，由于[[代谢障碍]]，[[ATP]]供给不足以及肝内酶系统受损害，导致鸟氨酸循环障碍，尿素合成能力降低，由组织代谢过程中形成的氨及肠道吸收的氨在肝内合成尿素减少，血氨增多（图15－2）。

2）门体侧枝循环形成：肝硬化时，由于[[门静脉高压]]，门腔静脉侧支循环形成，由肠道吸收门静脉血的氨，经侧支循环绕过肝脏，直接流入体循环，血氨增多（图15－2）。

3）产氨增多：[[门脉高压]]时，可因[[胃肠道]]粘膜于血水肿或胆汁分泌减少，而使消化吸收功能减弱，胃肠运动迟缓，肠内[[蛋白质]]及其含氮的分解产物，受[[细胞]]作用（腐败），产氨增多，物别在进食高蛋白膳食或[[上消化道出血]]时（每100毫升血液约含15－20克蛋白质，还有尿素），将更加重血氨的升高。

{{图片|gl0yao32.jpg|正常人和肝性脑病患者的氨及胺类代谢示意图}}

图15－2 正常人和肝性脑病患者的氨及胺类代谢示意图

（2）血氨增多对中枢神经系统的损害正常时血氨含量很少，脑组织内少量的氨与α-[[酮戊二酸]]在[[谷氨酸脱氢酶]]的作用下形成谷氨酸。谷氨酸在谷氨酰[[合成酶]]及ATP、[[Mg]]++的参与下，再与氨结合形成谷氨酰胺（图15－3）。谷氨酰胺是运送氨的一种形式，在肝及肾内经谷氨酰胺酶的作用，再分解成谷氨酸和氨。氨在肝内经鸟氨酸循环形成尿素，在肾内形成的NH4+，由肾排出。

血氨增多时，血氨通过[[血脑屏障]]进入脑组织的氨增多，氨损伤中枢神经系统机能的机理，至今尚未完全阐明。可能通过下列几个环节干扰[[神经细胞]]代谢（图15－3）：

1）氨与脑细胞中的α-酮戊二酸结合，形成谷氨酸，消耗了大量的α-酮戊二酸。有人认为在一般组织内，α-酮戊二酸用去后，可以很快从血液中得到补充，而脑组织因α-酮戊二酸很难通过血脑屏障，α-酮戊二酸消耗后，不易从血液中得到补充。α-酮戊二酸是[[三羧酸循环]]的中间反应物，当α-酮戊二酸减少后，三羧酸循环不能正常进行，ATP生成减少，能量供应不足，不能维持[[大脑]]的正常活动，从而产生机能紊乱，以至发生昏迷。

2）在谷氨酸形成过程中，大量消耗了[[还原型辅酶]]Ⅰ（NADH），妨碍了[[呼吸链]]中递氢过程，ATP生成减少。

3）谷氨酸在谷氨酰胺合成酶及ATP参与下，再与氨结合，形成谷氨酰胺，这样又大量消耗ATP。

4）高浓度氨对[[丙酮]]酸和a-酮戊二酸的[[脱氢酶]]系有抑制作用（这可能与[[维生素B]]1不能在肝脏有效地转变成[[焦磷酸]][[硫胺素]]有关），影响三羧酸循环，而使ATP生成减少。

{{图片|gl0yam2p.jpg|氨干扰脑组织代谢}}

图15－3 氨干扰脑组织代谢的可能环节①α-酮戊二酸减少，影响三羧酸循环②NADH减少，使呼吸链生成ATP减少③谷氨酰胺合成时，消耗ATP④丙酮酸和α-[[酮戊二酸脱氢酶]]系受抑制⑤γ-[[氨基丁酸]]含量改变⑥[[乙酰胆]]硷减少

5）γ-氨基丁酸生成减少。γ-氨基丁酸是一种中枢抑制性[[神经递质]]，是由谷氨酸经谷氨酸[[脱羧酶]]作用脱羧而形成的。当脑中氨增多时，谷氨酸被消耗，因而γ-氨基丁酸形成减少。目前认为肝性脑病时的躁动、精神错乱、[[抽搐]]等神经精神症状与γ-氨基丁酸减少有关。故对兴奋型肝性脑病患者，有人主要给予γ-氨基丁酸治疗，以制止抽搐和躁动。但也有报导，肝性脑病时γ-氨基丁酸含量增多（可能通过对转氨酶的抑制，使γ-氨基丁酸不能转变为[[琥珀酸]]半醛），加重中枢的抑制和昏迷。

6）乙酰胆硷含量减少。高浓度氨抑制丙酮酸的氧化脱羧过程，使[[乙酰辅酶]]A生成减少，从而影响乙酰胆硷的合成。乙酰胆硷是中枢兴奋性神经递质，它的减少可导致脑功能抑制。

综上所述，脑内氨浓度的升高主要引起：①[[能量代谢]]受干扰，ATP消耗增加和因三羧酸循环受影响而使ATP的生成减少，造成脑内ATP供应不足；②通过对谷氨酸代谢和丙酮酸代谢的干扰，改变了脑内某些神经递质的浓度和相互平衡关系。

2．假性神经递质的形成（假[[递质]]学说,theory of false neurotransmitter）由于肝性脑病的病人，不是所有患者都有血氮增多，或经治疗后血氨虽已下降，但病人的[[精神神经症]]状并未得到改善，于是有人对氨中毒的观点提出了怀疑，并认为肝性脑病的发生可能与中枢神经系统正常的神经递质被假性神经递质所取代有关。

在我们的食物[[蛋白]]中，包含一些芳香族氨基酸，如[[苯丙氨酸]]及[[酪氨酸]]，经肠内细菌脱羧酶的作用，形成苯乙胺及[[酪胺]]。这些胺类物质从肠道吸收，经门静脉到达肝脏，经肝脏[[单胺氧化酶]]的作用氧化分解，而被清除（图15－4，15－5）。

{{图片|gl0yahra.jpg|假性神经递质的形成}}

图15－4 假性神经递质的形成

肝功能不全时，由于肝脏[[解毒]]功能降低，或经侧枝循环，使血液中的苯乙胺及酷胺积聚，随体循环进入脑组织，在脑细胞内经非特异性的β-[[羟化酶]]的作用，在[[侧链]]β位置上被羟化，形成[[苯乙醇胺]]和对羟苯乙醇胺（鱆胺）。

当脑组织中的苯乙醇胺及对羟苯乙醇胺增多，特别是在[[脑干网状结构]]中，由于苯乙醇胺和对羟苯乙醇胺在结构上与脑干网状结构以及[[黑质]]、[[纹状体]]的正常递质[[去甲肾上腺素]]和[[多巴胺]]很相似，于是发生竟争，而被儿[[苯酚]]胺能[[神经元]]所摄取、贮存，并作为神经递质释放出来。脑中苯丙氨酸还具有抑制[[酪氨酸羟化酶]]的作用，使多巴胺和去甲肾上腺素生成减少，由于苯乙醇胺和对羟苯乙醇胺的作用远不如正常递质强（如羟苯[[乙醇胺]]的作用不到去甲肾上腺素的1/50），因而不能产生正常的效应，故称为假性神经递质（falseneurotransmitter），使脑组织中这类神经细胞功能失常。脑干网状结构中，此类儿苯酚胺能神经元的上行[[神经纤维]]属于非特异性投射系统，经[[丘脑]]后再向大脑处于觉醒状态有关，故当其功能失常时，可导致昏迷。而大脑[[基底核]]内有关神经元的功能失常，造成[[锥体外系]]失调，可能与扑翼样震颤的发生有关。

在一些肝性脑病的患者，采用[[左旋多巴]]治疗（去甲肾上腺素及多巴胺不易通过血脑屏障），由于增加了中枢神经系统内[[儿茶酚胺]]的合成与贮存，在恢复神志上常有明显效果，但只有短时清醒的效应。

3．[[胰岛素]]、[[血浆]]氨基酸失衡学说（theory of insulin, plasma amino acid inbalance）正常血浆及脑内各种氨基酸的含量有适当的比例。近年来证实，肝脏受损害时，许多氨基酸的含量有变化，其中主要有芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、[[色氨酸]]）增多，[[支链氨基酸]]（[[缬氨酸]]、[[亮氨酸]]、[[异亮氨酸]]）减少。

肝功能不全时，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸在肝内分解代谢发生障碍，致血液和脑组织内苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸含量增多。苯丙氨酸和酪氨酸则在脑组织内形成假性神经递质（图15－5）。色氨酸则在脑组织内经色氨酸羟化酶和5-[[羟色氨酸]]脱羟酶的作用，生成过多的5-[[羟色胺]]。5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的[[拮抗物]]。脑中的5-羟色胺大量集中在[[脑干]]的[[中缝核]]（此[[神经核]]与睡眠有关），脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起[[肝性昏迷]]的一个重要原因。

芳香族氨基酸为什么进入脑增多呢？目前认为芳香族氨基酸与支链氨基酸都是在正常pH下不电离的氨基酸，它们通过血脑屏障是由同一载体转运的，因此它们之间有竞争作用。肝功能不全病人，血中支链氨基酸浓度降低，其竞争力量减弱，芳香族氨基酸争得载体而入脑的机会就增多。

酪氨酸在脑内的浓度升高，使脑内对羟苯乙醇胺生成增多。苯丙氨酸的升高，使脑内苯乙醇胺生成增加，而且高浓度的苯丙氨酸对酪氨酸羟化酶有抑制作用，阻碍[[多巴]]和多巴胺以及去甲肾上腺素的生成，而有利于对羟苯乙醇胺的生成（图15－5）。

严重[[肝损害]]病人血中支链氨基酸为什么会降低呢？原因是血中胰岛素浓度升高。正常胰岛素在肝脏[[失活]]，一次循环，门静脉中的胰岛素就可被肝脏清除40－50％。以此维持血中胰岛素于一定水平。支链氨基酸的[[分解代谢]]主要在[[骨骼肌]]和肾脏等组织中进行，而肝脏处理支链氨基酸的能力极为有限。当肝功能受损时，血中岛素因清除减少而增多。胰岛素不仅有降低[[血糖]]的作用，还能增加[[肌肉]]对支链氨基酸的摄取和分解，使血中支链氨基酸浓度降低。

肝功能不全，一方面由于芳香族氨基酸分解代谢障碍，使血浆芳香族氨基酸含量增多；另一方面血中胰岛素升高，使血液支链氨基酸含量减少，结果芳香族氨基酸进入脑组织增多，在脑组织内生成假性神经递质和过多的5-羟色胺，儿茶酚胺生成减少和儿茶酚胺能神经元功能降低，而引起中枢神经系统[[功能障碍]]，这就是肝性脑病的胰岛素、血浆氨基酸失衡学说的主要论点。

血浆氨基酸谱（plasma aminogram），除上述六种氨基酸有变化外，还有其他氨基酸的变化，如[[甲硫氨酸]]、[[门冬氨酸]]、谷氨酸含量增多等。

血浆氨基酸的变动不仅表现为氨基酸绝对值的变化，而且表现为氨基酸的克分子比率（molar ratio）的变化。正常人，（缬＋亮＋异亮）/（苯丙＋酷氨酸）的平均克分子比率为3.0－3.5，而在有肝性脑病患者，其比率明显降低，可降到1.0以下（表15－1）。若用中性氧基酸混合液将此比率矫正到3-3.5，则中枢神经系统功能可得到改善，神志恢复。无[[脑病]]的[[慢性肝病]]患者也有上述克分子比率的变化，因此，某些研究者试图纠正血浆氨基酸比例来治疗肝性脑病，例如输注特制的氨基酸[[葡萄糖]]混合液，其中支链氨基酸含量高而芳香族氨基酸含量低，使之有利于纠正已经失衡了的血浆氨基酸谱，以改善中枢神经系统的功能。动物实验证明，给肝昏迷动物输注特制的[[氨基酸平衡]]液，使失衡的比值恢复正常，动物也随之苏醒。

{{图片|gl0yal39.jpg|假递质生成过程}}

图15－5 假递质生成过程

→：减弱　↑：升高　↓减低　（—）：抑制

表15－1 肝性脑病病人的血浆氨基酸含量的变化

{| class="wikitable"
|-
| | 对照组
| | 肝硬化组
| | 肝昏迷组
|-
| | 总色氨酸（微克[[分子]]％）
| | 4.7±0.5
| | 4.4±0.3
| | 2.8±0.3
|-
| | 游离色氨酸（微克分子％）
| | 0.43±0.03
| | 0.54±0.05
| | 1.94±0.23
|-
| | 缬氨酸（微克分子％）
| | 22.6±2.3
| | 13.5±1.5
| | 13.4±1.3
|-
| | 异亮氨酸（微克分子％）
| | 7.2±0.5
| | 3.7±0.3
| | 4.3±0.3
|-
| | 亮氨酸（微克分子％）
| | 12.4±1.3
| | 9.4±0.5
| | 7.7±0.5
|-
| | 苯丙氨酸（微克分子％）
| | 6.1±0.4
| | 6.7±0.3
| | 9.5±0.9
|-
| | 酪氨酸（微克分子％）
| | 6.1±0.3
| | 10.1±1.3
| | 19.6±0.9
|-
| | [[蛋氨酸]]（微克分子％）
| | 5.1±0.2
| | 8.5±0.5
| | 9.1±0.5
|-
| | [[游离脂肪酸]]（毫克[[当量]]/升）
| | 0.63±0.06
| | 0.83±0.06
| | 1.04±0.05
|-
| | [[白蛋白]]（毫克％）
| | 4.1±0.1
| | 3.7±0.1
| | 2.3±0.3
|}

4．短链脂肪酸中毒学说（theory of short chain fatty caid intoxication）[[肝病]]患者的血及[[脑脊液]]中，某些短链脂肪酸（指4-10碳原子的低级脂肪酸）含量较高；在肝性脑病患者的血液中，其浓度特别高。将大量短链脂肪酸给动物注射可引起昏迷。因此有人认为短链脂肪酸增多与肝病的发生有关。正常从肠道吸收的短链脂肪酸在肝内进行氧化分解；肝功能严重损害及门体分流存在时，可大量出现于血循环，并进入脑组织中。[[脑电图]]变化的研究表明，短链脂肪酸主要作用于脑干网状结构。关于短链脂肪酸对脑的损害机制，目前还不清楚。主要材料来自离体实验。①在体外，高浓度的短链脂肪酸对氧化磷酸有解[[偶联]]作用，使ATP生成减少；②直接与神经细胞膜或[[突触]]部位的某些成分结合，从而影响神经的电[[生理效应]]；③在突触处与正常神经递质（如多巴胺等）结合，从而干扰正常脑功能。

5．其它除上述因素较重要外，下面一些因素在肝性脑病的发生中，可能也起一定的作用。

（1）严重的肝功能不全时，由于血糖降低（特别是[[空腹]]时），脑组织能量供应不足，可促使肝性脑病的发生。

（2）电解质代谢紊乱及[[酸碱平衡失调]]。

1）[[低血钾]]：肝病病人常因饮食减少，[[腹泻]]，放[[腹水]]，特别是长期使用[[利尿剂]]（如双氢克尿噻等），使钾摄入不足，丢失过多。低血钾可以引起中枢神经系统[[兴奋性]]降低，严重的可以发生昏迷。

2）[[碱中毒]]：肝功能不全时，可能由于血氨增多，氨剌激[[呼吸中枢]]，使呼吸中枢兴奋，[[换气过度]]，而出现[[呼吸性碱中毒]]。低血钾时伴有[[代谢性碱中毒]]。血液的pH正常时，只有4％的NH3呈游离状态，96％是成离子状态的NH4+，NH4+容易通过[[细胞膜]]，进入脑细胞。当血液的pH值增高时，则下面的反应

{{图片|gl0yajnc.jpg|}}

朝着NH3的方向进行。因此，随着血液pH值的增高，游离的NH3增多，大量的NH3进入脑细胞，促使肝性脑病的发生。

3）[[代谢性酸中毒]]：肝功能不全时，促进[[丙酮酸氧化]]脱羧的脱氢酶的[[辅酶]]，如焦磷酸硫胺素（在肝内合成）合成减少，于是丙酮酸氧化脱羟过程障碍，三羟酸循环不能正常进行，丙酮酸堆积，[[乳酸]]生成增多，同时乳酸在肝内合成糖元的功能也降低。由于血液中丙酮酸和乳酸增多，引起代谢性酸中毒。[[酸中毒]]时，脑组织氧化过程受抑制，能量供应不足，可以发生昏迷。

综上所述，肝性脑病主要是由脑性毒物在体内增多，作用于中枢神经系统的结果，而在肝病时，脑对一些毒物的敏感性增加，更促进了脑病的发生。慢性肝功能不全的患者，[[镇静剂]]、[[感染]]、[[电解质紊乱]]、[[缺氧]]等因素，易引起昏迷。脑的敏感性升高，可能与脑长期受各种毒物剌激或肝脏提供的某些物质（如白蛋白）减少有关。

=== （三）肝性脑病发生的诱因===

1．[[出血]]肝硬化时上消化道出血（如食道[[静脉破裂]]）、[[外伤]]、手术、产后大出血等，往往促使肝性脑病的发生。可能是由于循环[[血量]]减少，肝脏血液供应不足，发生缺氧，肝细胞进一步受损害，引起[[肝功能衰竭]]。脑组织也因[[缺血]]、缺氧，使脑细胞的代谢和机能障碍。如果为[[消化道]]大出血，血液在肠腔内分解生成氨增多，使血氨增高。

2．感染肝脏病患者如果合并[[肺炎]]、[[胆囊炎]]、胃肠道感染时，可能由于细菌及其[[毒素]]侵入肝脏，加重肝细胞的变性[[坏死]]及肝功能减退，往往可以促使肝性脑病的发生。

3．腹腔穿剌放液肝脏病患者有腹水，如果放液量过多或过速，由于腹腔内压突然降低，门静脉系统[[淤血]]，流入肝脏的血液减少，引起肝脏缺氧，肝细胞进一步受损害；或因放液丢失电解质过多，都可促使肝性脑病的发生。

4．药物损害[[麻醉]]及[[镇静药]]（特别是[[巴比妥]]类及[[吗啡]]）使用过多、饮酒等、都可以增加肝脏的负担，加重肝脏的损害，促使肝性脑病的发生。

5．进食蛋白质过量及口服铵盐

临床上常根据上述肝性脑病发生的机理及诱发因素，采取预防和治疗措施：

（1）避免或纠正各种诱发肝性脑病的因素。

（2）降低血液中氨及胺类的措施：以糖类食物为主，禁用高蛋白饮食，减少氨及胺类的来源；采用[[清洁灌肠]]或口服[[硫酸镁]]导泻，使肠腔内容物迅速排出；[[口腔]]或[[灌肠]]给予不易吸收的[[广谱抗菌素]]如[[新霉素]]等，抑制肠内细菌的繁殖，使氨及胺类产生减少；采用[[谷氨酸钠]]或[[谷氨酸钾]][[静脉]]注入，降低血氨；采用左旋多巴治疗，增加中枢神经系统内儿茶酚胺的合成和贮存，恢复神经的正常功能。目前已有人研究人工肝脏辅助装置，即将病人的血液流经一种[[透析]]膜或[[吸附剂]]灌流装置，以清除血液中某些有害物质。

（3）[[低血糖]]时，补充葡萄糖。

（4）及时纠正电解质及酸碱平衡失调。
==参看==
*[[肝性脑病]]
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