112.247.67.26：以“{{Hierarchy header}} ARDS病人外周血液中中性粒细胞数减少。肺活检可见肺内有中性粒细胞聚集和浸润。支气管肺...”为内容创建页面

2014-02-06T10:45:47Z

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[[ARDS]]病人外周[[血液]]中[[中性粒细胞]]数减少。肺活检可见肺内有中性粒细胞聚集和[[浸润]]。[[支气管]][[肺泡]]洗出液中中性粒细胞可增加20～100倍。现在一般认为中性粒细胞在肺中聚集、激活、释放[[氧自由基]]、[[蛋白酶]]和[[脂质]][[代谢]]产物，从而导致肺[[微血管]]膜及肺泡[[上皮]]的损伤，是ARDS[[肺水肿]]的主要发病机制。

1.中性[[粒细胞]]在肺血管中聚集　正常人在直立体位时约有10～20％的中性粒细胞聚集在肺[[毛细血管]]床中，这是一种[[物理]]性扣留。由于一个肺泡有近千节（segment）毛细血管，每节毛细血管长1～30μm（平均8μm），直径1～15μm（平均5μm），一个[[血细胞]]从[[肺动脉]]流入[[肺静脉]]要经过100个以上的毛细血管节，中性粒细胞直径大于毛细血管口径，其形状与[[红细胞]]相比更接近球形，故变形能力较差，变形速度较慢，所以中性粒细胞易被扣留在肺毛细血管床中。由于肺毛细血管床容量较大，[[白细胞]]的扣留对肺血管的阻力和[[肺动脉压]]的影响不大。物理性扣留的中性粒细胞一般不进入肺泡腔，故正常人支气管肺泡洗出液中的[[细胞]]90～95％是[[巨噬细胞]]。

ARDS时中性粒细胞在肺血管中的聚集是[[化学]]性[[粘附]]（adhesion）,是由于[[趋化因子]]作用的结果。实验证明，中性粒细胞经趋化因子激活后与[[血管]]内皮细胞之间的亲和力显著增强。肺泡毛细血管总面积达60m2,可粘附大量中性粒细胞，以至使外周血液中白细胞数减少。

趋化因子种类很多，主要有[[补体激活]]产物C5a、[[纤维蛋白]][[降解产物]]（[[FDP]]），[[花生四烯酸]]代谢产物如白三烯B4（LTB4）、羟花生四烯酸（HETE）和[[血栓素]]A2（AXA2），[[血小板]][[活化因子]]（PAF），以及其他具[[趋化作用]]的[[蛋白质]]、[[多肽]]和脂质。其中研究较多的是[[补体]]的作用。在临床确诊ARDS前8小时[[血浆]]C5a往往已升高。激活的补体本身并不直接损伤肺血管[[内皮细胞]]，它是通过激活中性粒细胞起损伤作用。给出羊灌注激活的补体可导致肺水肿，如先用[[氮芥]]使[[粒细胞减少]]后再灌注激活之补体，则肺水肿的发生明显较经。激活的中性粒细胞可浸润入肺间质和进入肺泡腔。ARDS病人支气管肺泡洗出液中存在补体碎片及大量中性粒细胞。近年来发现中性粒细胞表面有一组[[糖蛋白]]，后者与粒细胞的的粘附和吞噬功能有关，它们是巨噬细胞[[分子]]－1（macrophage-1,Mac-1）[[淋巴细胞功能相关抗原]]－1（lymphocyte function associatedantegen-1，LFA-1），其中Mac-1与粘附功能关系最密切。正常中性粒细胞表面仅有少量Mac-1表达，在[[病理]]情况下，趋化因子的作用使中性粒细胞表面Mac-1表达量增加，促进中性粒细胞与血管内皮细胞间的粘附。

2.中性粒细胞对肺泡-毛细血管膜的损伤动物实验中[[静脉]]注入[[内毒素]]、空气等可复制急性肺微血管损伤的模型，用佛波[[豆蔻醚]][[乙酸盐]]（phorbol myristate acetate，PMA）激活的中性粒细胞灌注离体肺也可使肺毛细血管通透性增高。如先用[[羟基脲]]、氮芥等使动物中性粒细胞数减少，则内毒素、空气[[栓子]]等对肺微血管的损伤明显减轻。[[细胞培养]]中发现，中性粒细胞秘须紧密粘附于内皮细胞才能使单层肺动脉[[内皮]]的通透性增高。以上说明减轻。细胞培养中发现，中性粒细胞必须紧密粘附于内皮细胞才能使单层肺动脉内皮的通透性增高。以上说明，中性粒细胞的粘附与激活在ARDS发病中具有重要作用，很可能是中性粒细胞激活时释放的氧自由基、蛋白酶、脂质代谢产物和肽类物质等造成肺泡-毛细血管膜的损伤。

（1）氧自由基的作用：中性粒细胞被激活时，耗氧量急剧上升，比静息时增加数倍至数十倍。此时[[细胞膜]]上的NADPH[[氧化酶]]（NADPhoxidase）被激活，将[[还原型辅酶]]Ⅱ（NADPH）转变为氧化型（NADP），氧分子则获得电子形成超氧阴离子O2-，由O2-又可生成H2O2和OH.。将正常中性粒细胞和其[[激活剂]]PMA一起灌注离体肺可引起肺水肿，[[水肿]]液蛋白质含量高；如将遗传性[[慢性肉芽肿病]]患者的中性粒细胞与PMA灌注则不引起肺水肿，因为慢性肉芽肿病患者的中性粒细胞缺乏NADPH氧化酶、氧自由基的生成少。另外，静脉内注射氧自由基清除剂，如[[超氧化物歧化酶]]（[[SOD]]）、[[过氧化氢酶]]、[[过氧化物酶]]、二甲本[[硫脲]]等，可减轻实验动物的急性肺损伤。可见，中性粒细胞激活时通过释放氧自由基引起肺损伤。

氧自由基损伤肺微血管内皮及肺泡[[上皮细胞]]的作用可能有以下几个方面：①作用于细胞膜和[[细胞器]]膜，使其脂质过氧化，从而损害细胞膜和细胞膜的结构和功能；②作用于酶，使之[[失活]]；③作用于α1—蛋白酶抑制物，使之失活，从而增强[[溶酶体]]释放的蛋白酶对组织的破坏作用；④作用于血浆成份，可形成一种很强的趋化物，引起更多的中性粒细胞在肺内聚集与激活，产生更多的氧自由基，由此形成阳性[[反馈]]，加重肺的损伤。

（2）蛋白酶的作用：中性粒细胞中溶酶体含有多种[[中性蛋白酶]]和[[酸性蛋白酶]]。当中性粒细胞被激活或破坏时，释出的这些酶可引起周围蛋白质的分解和组织结构的破坏，使肺泡-毛细血管膜的通透性增高。其中研究较多的是中性粒细胞[[弹性蛋白酶]]。例如实验中发现，ARDS病人支气管肺泡洗出液中弹性蛋白酶活性很高，给动物注射内毒素或[[油酸]]复制ARDS模型时，其血浆及肺泡洗出液中弹性蛋白酶含量也增多；给动物注射中性粒细胞弹性蛋白酶可引起肺血管内皮及肺泡上皮的通透性增高；[[组织培养]]中加入弹性蛋白酶导致内皮细胞分散等，说明中性粒细胞弹性蛋白酶与ARDS中的肺损伤有关。弹性蛋白酶可降解[[弹性蛋白]]、[[胶原蛋白]]、[[纤维连接蛋白]]（fibronectin,FN）等。纤维连接蛋白在内皮细胞之间和内皮细胞与[[基底膜]]之间起“锚连”作用。纤维连接蛋白受损，则血管通透性增高。

[[肝脏]]和肺泡巨噬细胞能合成α1-蛋白酶抑制物（α1-protease inhibitor,α1-PI），后者能抑制弹性蛋白酶。虽然ARDS病人血浆α1-PI可正常，支气管肺泡洗出液中α1-PI活性却降低，可能由于中性粒细胞产生的[[自由基]]使其氧化[[灭活]]所致。蛋白酶与蛋白酶抑制物间的失衡更加重了蛋白酶对组织的损伤，使肺泡-毛细血管膜通透性增高。

3.[[脂类]]代谢产物的作用内毒素等许多致病因素激活中性粒细胞、巨噬细胞、[[肥大细胞]]、内皮细胞等细胞膜上的[[磷脂酶]]A2，使膜[[磷脂]]裂解为花生四烯酸，后者通过环[[加氧酶]]途生成[[前列腺素]]，通过脂加氧酶途径生成白三烯。一般认为白三烯，TXA2、和PGF2α既可收缩肺小动脉引起[[肺动脉高压]]，也能增加肺微血管的通透性；而PGI2和PGE1则有[[扩张血管]]、降低[[血压]]，和使血管通透性降低的作用。急性肺损伤的动物及病人肺泡洗出液及血液中TXA2、PGF2α和LTs均增多。有实验证明PGI2和PGE1对急性肺损伤有一定的治疗作用。白细胞、巨噬细胞、肥大细胞和内皮细胞等激活后还可释放血小板活化因子（PAF）。PAF可促使[[血小板聚集]]和TXA2合成，从而导致微血管通透性增高。

4.[[蛋白类]]物质的作用巨噬细胞等激活后尚可释放蛋白类物质,其中较重要的有[[肿瘤坏死因子]](TNF）及[[白细胞介素]]ⅠIL-1)。人及动物在内[[毒素]][[血症]]时血浆中TNF和IL-1增多。TNF能使肺血管通透性增高,并促使中性粒细胞在肺中聚集；IL-1剌激T[[淋巴细胞]]产生白细胞介素2(IL-2),后者也可使肺血管通透性增高。

总之,现在一般认为,中性粒细胞巨噬细胞在肺内聚集、激活释出大量氧自由基和蛋白酶及脂类代谢产物和蛋白类,引起肺泡-毛细血管膜的损伤和通透性增高,导致肺水肿，这是ARDS的主要发病机制。虽然有报导[[白细胞减少]]的病人患[[败血症]]时也可发生急性肺损伤，用药物使动物中性粒细胞减少对注油酸引起肺损伤并无明显影响，但这些事实并不足以否定中性粒细胞的致病作用，因为外周血液中的中性粒细胞数不一定能反映[[肺循环]]中的粒细胞数。而且究竟需要多少中性粒细胞激活就足以引起急性肺损伤尚不了解，也可能正常聚集在肺血管中的中性粒细胞只有一部分被激活就足以损伤肺而导致ARDS。
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病理生理学/中性粒细胞在ARDS发病中的作用 - 版本历史

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