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2021-07-21T19:07:05Z

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[[自身免疫性疾病]]可分为二大类：

'''（一）器官特异性[[自身免疫病]]'''

组织器官的[[病理损害]]和功能障碍仅限于[[抗体]]或[[致敏淋巴细胞]]所针对的某一器官。主要有慢性淋巴性[[甲状腺炎]]、[[甲状腺功能亢进]]、[[胰岛素依赖型糖尿病]]、[[重症肌无力]]、[[慢性溃疡性结肠炎]]、恶性 [[贫血]]伴[[慢性萎缩性胃炎]]、[[肺出血肾炎综合征]]（goodpasture syndrome）、寻常[[天疱疮]]、[[类天疱疮]]、[[原发性]]胆汁性肝硬变、多发性[[脑脊髓]]硬化症、急性特发性多神经炎等，其中常见者将分别于各系统[[疾病]]中叙述。

'''（二）系统性自身免疫病'''

由于[[抗原抗体复合物]]广泛沉积于[[血管]]壁等原因导致全身多器官损害，称系统性自身[[疫病]]。习惯上又称之为[[胶原病]]或[[结缔组织病]]，这是由于[[免疫]]损伤导致血管壁及间质的纤维素样[[坏死]]性炎及随后产生多器官的[[胶原纤维]][[增生]]所致。事实上无论从[[超微结构]]及[[生化]][[代谢]]看，胶原纤维大多并无原发性改变，以下简述几种常见的系统性自身免疫病。

'''1．[[系统性红斑狼疮]]'''（systemic lupus erythematosus, SLE）　是一种比较常见的系统性自身免疫病，具有以[[抗核抗体]]为主的多种[[自身抗体]]和广泛的[[小动脉]]病变及多系统的受累。[[临床表现]]主要有[[发热]]，皮损（如面部蝶形[[红斑]]）及[[关节]]、肾、肝、心[[浆膜]]等损害，以及全血细胞的减少。多见于年轻妇女，男女比为1：6～9，病程迁延反复，预后差。

病因与发病机制本病的病因和发病机制不明，目前的研究主要集中在以下三个面。

（1）免疫因素：患者体内有多种自身抗体形成，提示B[[细胞]]活动亢进是本病的发病基础。周围血中B细胞体外培养实验结果发现其[[增殖]]能力较正常强8～10倍。

（2） [[遗传因素]]：遗传因素与本病的关系表现为：①在[[纯合子]]双胎中有很高（69％）的一致性，②SLE患者家属成员中发病的可能性明显增加，③北美白人中SLe 与HLA DR2、DR3有关。这可能是由于位于HLA D区的[[免疫反应]][[基因]]（Ir）对抗原（包括[[自身抗原]]）所激发的免疫反应的程度有调节作用的缘故。

（3）其他：非遗传因素在启动[[自身免疫]]反应中亦起着一定的作用。这些因素包括：①药物：[[盐酸肼苯哒嗪]]（hydralazine）、[[普鲁卡因酰胺]] （procainamide）等可引起SLE样反应。但停药后常可自愈；②[[病毒]]：在实验动物NZB和NZB/WF1小鼠中的自发性SLE样病中发现C型病毒[[感染]]，在[[肾小球]]中可检出病毒[[抗原]]－抗体[[复合物]]。但在SLE病中病毒因素尚未能充分得到证实；③[[性激素]]对SLE的发生有重要影响，其中[[雄激素]]似有保护作用，而[[雌激素]]则似有助长作用，故患者以女性为多，特别多发生在生育年龄，病情在[[月经]]和[[妊娠期]]加重。

自身抗体及组织损害机制本病患者体内有多种自身抗体，95％以上病人抗核抗体阳性，可出现抗[[DNA]]（双股、单股）、抗[[组蛋白]]、抗[[RNA]]－非组蛋白、[[抗核]][[糖核蛋白]]（主要为Smith抗原）、抗粒细胞、抗血小板、[[抗平滑肌]]等抗体，其中抗双股DNA和抗Smith抗原具相对特异性，阳性率分别为60％和30％，而在其他结缔组织病的阳性率，均低于 5％。

抗核抗体并无[[细胞毒性]]，但能攻击变性或[[胞膜]]受损的[[粒细胞]],一旦它与[[细胞核]]接触，即可使[[胞核]][[肿胀]]，呈均质状一片，并被挤出[[胞体]]，形成狼疮（LE）小体，LE小体对[[中性粒细胞]]、[[巨噬细胞]]有[[趋化性]]（图4-8），在[[补体]]存在时可促进细胞的[[吞噬作用]]。吞噬了LE小体的细胞为[[狼疮]]细胞（图 4-9）。在组织中，LE小体呈圆或椭圆形，HE[[染色]]时[[苏木]]素着色而蓝染，故又称[[苏木素小体]]，主要见於肾小球或肾间质。一般仅在20％的患者可检见苏木素小体，为诊断SLE的特征性依据。

SLE的组织损害与自身抗体的存在有关，多数[[内脏]]病变是[[免疫复合物]]所介导（Ⅲ型[[变态反应]]），其中主要为DNA－抗DNA复合物所致的血管和肾小球病变，其次为特异性抗红细胞、粒细胞、[[血小板]]自身抗体经Ⅱ型变态反应导致相应[[血细胞]]的损害和溶解，引起全贫血。

病变急性坏死性小动脉、细动脉炎是本病的基础病变，几乎存在于所有患者并累及全身各器官。活动期病变以纤维素样坏死为主。慢性期血管壁[[纤维化]]明显，管腔狭窄，血管周围有[[淋巴细胞]][[浸润]]伴[[水肿]]及[[基质]]增加。有时血管[[外膜]][[纤维]][[母细胞]]增生明显，胶原纤维增多，形成洋葱皮样结构，以脾[[中央动脉]]的变化最为突出。应用免疫 [[组织化学]]方法可证实受累的血管壁中有[[免疫球蛋白]]、补体、[[纤维蛋白]]、DNA等存在，提示有抗原－抗体复合物机制的参与。

（1）肾：[[肾功能衰竭]] 是SLE的主要死亡原因。SLE病人几乎均有不同程度的[[肾损害]]，约60％病便以[[狼疮性肾炎]]为主要表现.常见的类型有系膜增生型（10％～15％）、局灶增生型（10％～15％）、弥漫增生型（40％～50％）和膜型（10％～20％）。各型狼疮性肾炎的病变，类同于相应的原发性[[肾小球肾炎]]，各型病变间常有交叉，因此肾小球的病变呈多样性，[[晚期]]可出现典型的[[硬化性肾炎]]的表现。[[肾炎]]病变的发生主要基于肾小球中免疫复合物的沉积，可位于系膜区、[[内皮]]下和[[上皮]]下。其中弥漫增生型狼疮性肾炎中内皮下大量免疫复合物的沉积，是SLE[[急性期]]的特征性病变。在弥漫增生型及膜型病例中，约半数病例在间质及[[肾小管]][[基膜]]上亦有免疫复合物沉积，因此肾小球病变和间质的[[炎症反应]]在狼疮性肾炎中十分明显（图4-10）。苏木素小体的出现有明确的诊断意义。

{{图片|gj5rc92d.jpg|红斑性狼疮花形细胞簇}}

图4-8 红斑性狼疮花形细胞簇

游离的LE小体被多个粒细胞包围，形成花形细胞族（采自 Dubois）

{{图片|gj5rc9jr.jpg|狼疮细胞}}

图4-9 狼疮细胞

胞浆内吞噬了两个LE小体，胞核被挤在一边

{{图片|gj5rcaks.jpg|狼疮性肾小球肾炎}}

图4-10 狼疮性肾小球肾炎

肾小球[[毛细血管]]丛节段性纤维素样坏死，伴[[系膜细胞]]增生；间质炎细胞浸润

（2） [[皮肤]]：约40％的SLE病人有明显皮肤损害，以面部蝶形红斑最为典型，亦可累及躯干和四肢。镜下，[[表皮]]常有[[萎缩]]、角化过度、[[毛囊]][[角质栓]]形成、基底细胞液化，表皮和真皮交界处水肿，基度膜、小动脉壁和真皮的胶原纤维可发生纤维素样坏死，血管周围常有淋巴细胞浸润。[[免疫荧光]]证实[[真皮]]与表皮交界处有IgG、 IgM及C3的沉积，形成颗粒或团块状的荧光带即“狼疮带”，可能是坏死[[上皮细胞]]释出之抗原与血循环中弥散出来的抗核抗体等自身抗体形成的免疫复合物。狼疮带的出现对本病有诊断意义。

（3）心：大约半数病例有心脏受累，[[心瓣]]膜非细菌性疣赘性[[心内膜炎]]（nonbacterial verrucous endocarditis或Libman-Sach　endocarditis）最为典型，敖[[生物]]常累及[[二尖瓣]]或[[三尖瓣]]，其特点为：大小自1mm至 3～4mm，数目单个或多个不等，分布极不规则，可累及[[瓣膜]]之前后面或心腔之内膜或[[腱索]]（图4-11）。镜下，[[赘生物]]由纤维蛋白和坏死碎屑及[[炎症]]细胞构成，根部基质发生纤维素样坏死，伴炎细胞浸润，后期发生[[机化]]。

{{图片|gj5rcbzz.jpg|红斑性狼疮的心瓣膜疣状心内膜炎}}

图4-11 红斑性狼疮的心瓣膜疣状心内膜炎

二尖瓣上有疣状赘生物形成

（4）关节：90％以上的病例有不同程度的关节受累。[[滑膜]][[充血]]水肿，有较多单个核细胞浸润。于紧接上皮浅表部位的[[结缔组织]]可出现灶性纤维素样坏死，但很少侵犯[[关节软骨]]等深部组织，因此极少引起[[关节畸形]]。

（5）肝：约25％的病例可出现[[肝损害]]，称狼疮性[[肝炎]]。可表现为汇管区及汇管区周围的单个核细胞浸润及附近[[肝细胞]]的碎屑状坏死等[[慢性活动性肝炎]]的典型病变。亦可仅有少量散在分布的小灶性坏死等轻微病变。

（6）脾：体积略增大，[[包膜]]增厚，[[滤泡]]增生颇常见。[[红髓]]中有多量[[浆细胞]]，内含IgG、IgM，最突出的变化是小动脉周围纤维化，形成洋葱皮样结构（图4-12）。

{{图片|gj5rca0h.jpg|红斑性狼疮之[[脾病]]变}}

图4-12 红斑性狼疮之脾病变

[[脾小]]体中央细动脉壁呈洋葱皮样结构

（7）[[淋巴结]]：全身淋巴结均有不同程度的肿大，窦内皮增生。其中较多的浆细胞,[[小血管]]变化与脾所见相同。

'''2．口[[眼干燥综合征]]'''　口眼干燥综合症（Sjǒgren syndrome）临床上表现为眼干、[[口干]]等特征，乃[[唾液腺]]、[[泪腺]]受免疫损伤所致。本病可单独存在，也可与其他自身免疫病同时存在，后者最常见的是[[类风湿]] 性[[关节炎]]、SLE等。病变主要累及唾液腺及泪腺，其他[[外分泌腺]]包括[[呼吸道]]、[[消化道]]腺体也可受累。

唾液腺的[[组织学]]病变主要表现为腺管周围大量炎细胞浸润，主要是淋巴细胞和浆细胞，有时可形成[[淋巴滤泡]]并有[[生发中心]]形成。伴腺管上皮增生，引起管腔阻塞。病变晚期[[腺泡]]萎缩、纤维化，为[[脂肪组织]]所替代。个别病例浸润的淋巴细胞形成[[淋巴瘤]]样结构。由于唾液腺的破坏而引起[[口腔粘膜]]干裂及[[溃疡]]形成。

泪腺的类似病变可导致[[角膜]]上皮干燥、炎症及溃疡形成。呼吸道、消化道受累可导致相应的[[鼻炎]]、[[喉炎]]、[[支气管炎]]、[[肺炎]]及[[萎缩性胃炎]]。在肾可发生[[间质性肾炎]]，肾小管周围大量单个核细胞浸润，导致肾小管萎缩、纤维化，因肾小管功能损害而引起[[肾小管性酸中毒]]、[[磷酸盐尿]]等颇常见。

[[淋巴结肿大]]并有增生性变化，[[核分裂]]多，故又名[[假性淋巴瘤]]。值得提出的是本病患者发生恶生淋巴瘤的机会较正常人高40倍。

发 [[病机]]制本病的发病机制尚不清楚。由于常伴发SLE和[[类风湿性关节炎]]，提示本病的发生与[[免疫性]]损伤有关。患者B细胞功能过度，表现为多克隆[[高球蛋白血症]]和类风湿因子（[[RF]]）、抗核抗体、[[冷球蛋白]]及抗唾液腺抗体的形成。近年来并发现两种特征性抗核糖核蛋白成分的自身抗体，分别命名为抗SS－B和SS－A，在本病有很高的阳性率（60％、70％），对本病的诊断有参考价值。病灶处有大量B及T细胞浸润，后者大部分为T[[辅助细胞]]，也有一部分为T[[杀伤细胞]]，提示亦有细胞免疫机制的参与。

'''3．类风湿性关节炎'''　详见骨关节疾病章。

'''4．[[硬皮病]]'''　硬皮病（scleroderma）又名进行性系统性硬化症（progressive systemic sclerosis），以全身许多器官间质过度纤维化为其特征。95％以上的患者均有皮肤受累的表现；但[[横纹肌]]及许多器官（消化道、肺、肾、心等）受累是本病主要损害所在，病变严重者可导致器官功能[[衰竭]]，威胁生命。

病因和发病机制本病病因不明，其发病可能与以下因素有关：

（1）[[胶原]]合成增加：体外培养证实，患者纤维母细胞合成胶原的能力明显高于正常人，合成超过降解，导致大量胶原纤维的积集；

（2）Ⅳ型变态反应：在[[皮肤病]]变中有T细胞浸润，所分泌的[[淋巴因子]]及其刺激巨噬细胞分泌的因子可刺激纤维母细胞大量合成胶原；

（3）自身抗体：50％患者有轻度[[高丙种球蛋白血症]]及多种自身抗体，包括RF，[[抗平滑肌抗体]]，抗核抗体等，可能由于[[抗原抗体]]免疫复合物的沉积或[[内皮细胞]]毒的作用，造成小血管内皮细胞损伤、[[血栓形成]]、管壁纤维化、管腔狭窄，导致组织[[缺氧]]而引起纤维间质增生。

【病变】

（1）皮肤：病变由指端开始，向心性发展，累及[[前臂]]、肩、颈、脸，使关节活动受限。早期受累的皮肤发生水肿，质韧。镜下，主要表现为小血管周围淋巴细胞浸润，毛细血管内皮细胞肿胀、基膜增厚、管腔部分阻塞，间质水肿，胶原纤维肿胀，嗜酸性增强。随着病变的发展，真皮中胶原纤维明显增加，并与[[皮下组织]]紧密结合，表皮萎缩变平，[[黑色素]]增加，钉突和附属器萎缩消失,小血管增厚、玻璃样变。晚期[[手指]]细而呈爪状、关节活动受限，有时指端坏死甚或脱落，面部无表情呈假面具状。

（2）消化道：约有1/2患者消化道受累，粘膜上皮萎缩，[[固有层]]、[[粘膜下层]]、[[肌层]]为大量胶原纤维所取代，血管周单个核细胞浸润。病变以[[食管]]下2/3段最严重，管腔狭窄，缺乏弹性。[[小肠]]、[[结肠]]也可受累。临床上出现[[吞咽困难]]、[[消化不良]]等[[症状]]。

（3）肾：叶间小动脉病变最为突出，表现为内膜粘液样变性，伴内皮细胞增生及随后的管壁纤维化、管腔明显狭窄，部分病例并有细动脉纤维素样坏死。临床上可出现[[高血压]]，与[[恶性高血压]][[肾病]]变难以区别。约50％患者死于肾功能衰竭。

（4）肺：弥漫性间质纤维化，[[肺泡]]扩张、胞泡隔断裂，形成囊样空腔，本病是造成[[蜂窝]]肺的重要原因之一。

'''5．[[结节性多动脉炎]]'''　结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa）是全身[[动脉]]系统的疾病，表现为中小动脉壁的坏死性炎症。患者以青年人为多，有时也可发生在儿童及老人、男女之比为2～3:1。

病变各系统或器官的中小动脉均可受累，其中以肾（85％）、心（75％）、肝（65％）、消化道（50％）最为常见。此外，胰、[[睾丸]]、[[骨骼肌]]、[[神经系统]]和皮肤也可受累。

病变多呈节段性，以血管分叉处最为常见。内眼观，病灶处形成直径约2～4mm的灰白色小结节，[[结节]]之间的血管壁外观正常。镜下，急性期表现为急性坏死炎症，病变从内膜和中膜内层开始，扩展至管壁全层及外膜周围，纤维素样坏死颇为显著，伴炎细胞浸润（图4-13）尤以嗜酸性及中性粒细胞为多，继而有血栓形成。以后的进展是纤维增生，管壁呈结节性增厚，管腔机化阻塞和明显的动脉周围纤维化。值得注意的是早期炎性坏死变化及后期胶原化可同时存在。病变的主要后果是 [[缺血]]性损害和[[梗死形成]]。

{{图片|gj5rcb2c.jpg|结节性多动脉炎}}

图4-13 结节性多动脉炎

两个动脉壁的各层都有炎性细胞浸润，外膜尤为显著。中膜发生纤维素样坏死

本病病变分布广泛，临床表现[[变异]]多端，患者常有低热、[[乏力]]、[[粒细胞增多]]以及多系统受累的症状，如[[血尿]]、肾功能衰竭、高血压、[[腹痛]]、[[腹泻]]、黑粪及[[周围神经炎]]等。病程快慢不一，经[[免疫抑制治疗]]，55％患者可存活。

病因与发病机制病因和发病机制不明，动物实验提示，体液因素在本病的发生中起着重要作用。[[免疫荧光技术]]证实，人结节性多动脉炎血管壁中有免疫球蛋白和补体，有些还有[[HBsAg]]，约50％患者[[血清]]HBsAg或抗HBs阳性。

'''6．Wegener[[肉芽肿病]]'''　 Wegener肉芽肿病是一种少见病，具有以下特点：①小血管急性坏死性[[脉管炎]]，可累有各器官的血管，以呼吸道、肾、脾最常受累。表现为小动脉、[[小静脉]]管壁的纤维素样坏死，伴弥漫性中性和[[嗜酸性粒细胞]]浸润；②呼吸道[[肉芽肿]]性坏死性病变，可累及口、[[鼻腔]]、[[鼻旁窦]]、喉、[[气管]]、[[支气管]]和肺。病变为由大量积集的单核巨噬细胞、淋巴细胞以及少量[[多核]][[巨细胞]]、类上皮细胞、纤维母细胞组成的肉芽肿，中央可陷于成片[[凝固性坏死]]。肉眼常形成明显的肿块，表面则因坏死溃破而有溃疡形成；③[[坏死性肾小球肾炎]]，表现为在局灶性或弥漫增生性肾小球肾炎的基础上，有节段性毛细血管袢的纤维素样坏死，血栓形成，如未经治疗可发展为快速进行性肾炎，病程凶险，出现进行性肾功能衰竭。

本病的病因不明，由于有明显的[[血管炎]]，并于局部可检得免疫[[球蛋白]]和补体，提示其发病与Ⅲ型变态反应有关。但呼吸道出现的肉芽肿和坏死性病变，又提示可能与Ⅳ型变态反应有关，临床上应用[[细胞毒]]药物大多能使本病缓解。
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病理学/自身免疫性疾病的类型和举例 - 版本历史

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