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'''1．[[肿瘤]]的生长速度 '''各种肿瘤的生长速度有极大的差异，主要决定于[[肿瘤细胞]]的[[分化]]成熟程度。一般来讲，成熟程度高、分化好的[[良性肿瘤]]生长较缓慢，几年甚至几十年。如果其生长速度突然加快，就要考虑发生恶性转变的可能。成熟程度低、分化差的[[恶性肿瘤]]生长较快，短期内即可形成明显的肿块，并且由于[[血管]]形成及营养供应相对不足，易发生[[坏死]]，[[出血]]等继发改变。

'''2.肿瘤的生长方式''' 肿瘤可以呈膨胀性、外生性和[[浸润]]性生长：

（1） [[膨胀性生长]]：这是大多数良性肿瘤所表现的生长方式。由于这种瘤[[细胞]]生长缓慢，不侵袭周围正常组织，随着肿瘤体积的逐渐增大，有如逐渐[[膨胀]]的气球，向四周组织推挤。因此肿瘤往往呈[[结节]]状，周围常有完整的[[包膜]]，与周围组织分界清楚（图7－3）。位于皮下者临床[[触诊]]时可以推动，容易手术摘除，摘除后也不易复发。虽这种生长方式的肿瘤对局部器官、组织的影响主要为挤压或阻塞，一般均不明显破坏器官的结构和功能。

{{图片|gj5rs7cc.jpg|良性肿瘤的膨胀性生长（[[肾上腺皮质腺瘤]]）}}

图7－3　良性肿瘤的膨胀性生长（肾上腺皮质腺瘤）

肿瘤呈卵圆形，有包膜，与周围[[肾上腺]]组织分界清楚

（2） [[外生性生长]]：发生在体表、体腔表面或管道器官（如[[消化道]]，泌尿生殖道等）表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、[[息肉]]状、蕈状或菜花状的肿物。这种生长方式称为外生性生长。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往也呈浸润性生长，又由于其生长迅速，[[血液]]供应不足，这种外生性肿物容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的癌性[[溃疡]]。

（3）浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤细胞分裂[[增生]]，侵入周围组织间隙、[[淋巴管]]或血管内，如树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织。因而此类肿瘤没有包膜，与邻近的正常组织[[紧密连接]]在一起而无明显界限（图7－4）。临床触诊时，肿瘤固定不活动。手术切除这种肿瘤时，切除范围比肉眼所见肿瘤范围为大，因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。

{{图片|gj5rs986.jpg|恶性肿瘤的浸润性生长（[[食管]][[鳞状细胞癌]]）}}

图7－4 恶性肿瘤的浸润性生长（食管鳞状细胞癌）

[[癌细胞]]形成大小、形状不一的细胞巢，浸润于管壁组织（包括[[肌层]]）间隙内

'''3．肿瘤的扩散''' 具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位继续生长、蔓延（直接蔓延）而且还可以通过多种途径扩散至身体其他部位（转移）。

（1）直接蔓延：随着肿瘤的不断长大，瘤细胞常常连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或[[神经束]]衣侵入并破坏邻近正常器官或组织，并继续生长，称为直接蔓延。例如[[晚期]][[子宫颈癌]]可蔓延至[[直肠]]和[[膀胱]]；晚期[[乳腺癌]]可穿过[[胸肌]]和[[胸腔]]甚至达肺。

（2）转移（metastasis）：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。所形成的肿瘤称为转移瘤或继发瘤。良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才可能发生转移。常见的转移途径有以下几种：

1） [[淋巴]]道转移：瘤细胞侵入淋巴管（图7－5）后，随淋巴流首先到达[[局部淋巴结]]。例如[[乳腺]][[外上象限]]发生的乳腺癌首先到达同侧[[腋窝]][[淋巴结]]；[[肺癌]]首先到达[[肺门]]淋巴结。瘤细胞到达局部淋巴结后，先聚集于边缘窦，以后生长繁殖而累及整个淋巴结（图7－6），使[[淋巴结肿大]]，质地变硬，切面常呈灰白色。有时有转移的淋巴结由于瘤组织侵出[[被膜]]而互相融合成团块。局部淋巴结发生转移后，可继续转移至下一站的其他淋巴结，最后可经[[胸导管]]进入血流再继发血道转移。

{{图片|gj5rs6mg.jpg|肿瘤的淋巴道转移}}

图7－5 肿瘤的淋巴道转移

肺内血管周围淋巴管扩张，充满瘤细胞团（瘤[[细胞栓子]]）

{{图片|gj5rs82o.jpg|癌的淋巴道转移模式图}}

图7－6癌的淋巴道转移模式图

—→淋巴流向　……→癌细胞流向

2）血道转移：瘤细胞侵入血管后可随血流到达远隔器官继续生长，形成转移瘤。由于[[动脉]]壁较厚，同时管内压力较高，故瘤细胞多经[[小静脉]]入血。少数亦可经过淋巴管入血。血道转移的运行途径与[[血栓栓塞]]过程相同，即侵入[[体循环静脉]]的肿瘤细胞经右心到肺，在肺内形成转移瘤，例如[[骨肉瘤]]等的肺转移；侵入[[门静脉]]系统的肿瘤细胞,首先形成肝内转移，例如胃、[[肠癌]]的肝转移等；侵入[[肺静脉]]的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺[[毛细血管]]而进入肺静脉的瘤细胞，可经左心随[[主动脉血流]]到达全身各器官，常见转移脑、骨、肾及肾上腺等处。因此，这些器官的转移瘤常发生在肺已有转移之后。此外，侵入胸、腰、[[骨盆静脉]]的肿瘤细胞，也可以通过吻合支进入脊 [[椎静脉丛]]（Batson脊椎静脉系统），例如[[前列腺癌]]就可通过此途径转移到脊椎，进而转移到脑，这时可不伴有肺的转移。

血道转移虽然可见于许多器官，但最常见的是肺，其次是肝。故临床上判断有无血道转移，以确定患者的临床分期和治疗方案时，作肺部的[[X线]]检查及肝的[[超声]]等[[影像学]]探查是非常必要的。转移瘤在形态上的特点是边界清楚并常为多个散在分布的结节，且多接近器官的表面（图7－7）。位于器官表面的转移瘤，由于瘤结节中央出血、坏死而下陷，可形成“癌脐”。

3）种植性转移：体腔内器官的肿瘤蔓延而于器官表面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体腔和体腔内各器官的表面，形成多数的转移瘤。这种转移的方式称为种植性转移或播种。种植性转移常见于腹腔器官的癌瘤。如[[胃癌]]破坏胃壁侵及[[浆膜]]后，可种植到[[大网膜]]、[[腹膜]]、腹腔内器官表面甚至[[卵巢]]等处。肺癌也常在胸腔内形成广泛的种植性转移。浆膜腔的种植性转移每伴有浆液性血性[[积液]]。这是由于浆膜下淋巴管或毛细血管被癌栓阻塞，或浆膜受癌的刺激，使其内毛细血管的通透性增加而致[[渗出]]增多，并由于血管被癌细胞破坏而引起出血这故。抽吸积液作[[细胞学]]检查常可查见癌细胞。脑部的恶性肿瘤，如[[小脑]]的[[髓母细胞瘤]]（medulloblastoma）亦可经[[脑脊液]]转移到脑的其他部位或[[脊髓]]，形成种植性转移。值得注意的是，手术也可能造成种植转移，应注意尽量避免。

{{图片|gj5rsa10.jpg|肺内的血道[[转移性癌]]}}

图7－7 肺内的血道转移性癌

肺的切面上可见多数大小不等的图形癌结节，边界清楚

'''4．恶性肿瘤的浸润和转移机制'''

（1）局部浸润：恶性肿瘤局部浸润的机制目前尚未十分明了，但已知是一个由一系列步骤组成的复杂过程。前面提到的浸润能力强的瘤细胞[[亚克隆]]的出现和肿瘤血管形成对此都起着重要的作用。局部浸润发生时，由[[细胞粘附分子]]（cell adhesion molecules）介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减弱和瘤细胞与[[基质]]的附着力增加是近年来关于侵润机制研究的重点。已有资料显示，在动物高浸润性的肿瘤[[细胞株]]，其瘤[[细胞表面]]的一种[[粘附]][[分子]]——[[上皮]]粘连素（E—cadherin）的表达减少，而如将编码上皮粘连素[[DNA]]插入到瘤细胞[[基因组]]中，则可使其丧失转移和浸润能力。瘤细胞彼此分散才能侵入细胞外基质(extracellular　matrix,ECM)。细胞外基质在机体内分隔[[上皮组织]]和结缔组织，包括[[基底膜]]和间质性[[结缔组织]]，主要是由[[胶原]]、[[糖蛋白]]和[[蛋白]][[多糖]]组成。正常[[上皮细胞]]与基质的结合是通过存在于[[上皮细胞膜]]表面的[[整合素]] （integrin）的粘附分子与存在于基质中的其[[配体]]的结合来实现的。

癌细胞的ECM主要成成分——基底膜的侵袭是一主动过程，可分为三个步骤：①癌细胞附着于基底膜（attachment）：正常上皮细胞具有的一种整合素——[[层粘连蛋白]]（laminin,LN）的[[受体]]，只分布在细胞的基底面，能与基底膜的LN分子结合而使上皮细胞附着。而癌细胞则有更多的LN受体，分布于癌细胞的整个表面，使癌细胞更容易与基底膜粘附。例如已发现，人的侵润性乳腺癌细胞与LN的结合能力为正常或良性乳腺上皮细胞的50倍，这类病人发生淋巴结转移的机会大大高于LN受体较少的乳腺癌病人。[[纤维粘连蛋白]] （fibronectin,FN）也是基底膜的成分，可与上皮细胞表面的一种整合素——FN受体结合而使细胞附着于基底膜。癌细胞FN受体表达增加和其侵袭性之间也存在于与LN类似的关系；②细胞外基质的降解（degradation）；在癌细胞与基底膜紧密接触4～8小时后，ECM的成分，如LN、 FN、蛋白多糖和[[胶原纤维]]（Ⅳ型）可被癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶（包括Ⅳ型[[胶原酶]]、[[尿激酶]]型胞浆素原[[活化]]物、[[组织蛋白酶]]D等）溶解，使基底膜产生局部的缺损。癌细胞也可诱导[[宿主]]细胞（如[[纤维]][[母细胞]]）产生[[蛋白酶]]，使ECM溶解。Ⅳ型胶原酶是一种金属蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的Ⅳ型胶原纤维，已有报告指出在乳腺癌和胃癌细胞有这种酶的过度表达。动物实验还发现Ⅳ型胶原酶的[[抑制剂]]可以大大减少转移的发生；③癌细胞的移出（migration）；癌细胞通过被溶解的基底膜缺损处游出是借助于自身的[[阿米巴]]运动。近来发现肿瘤细胞的衍生的细胞[[激肽]]，如[[自分泌]]移动因子（autocrine motility factor）可介导瘤细胞的移动。基质成分（如胶原、LN）的[[降解产物]]和某些[[生长因子]]（如[[胰岛素样生长因子]]Ⅰ和Ⅱ）对癌细胞有[[化学]]趋向性。癌细胞穿过基底膜后，重复上述步骤进一步溶解间质性的结缔组织，在间质中移动。到达血管壁时，可以以同样方式穿过血管的基底膜进入血管（图7－8）。

（2）血行播散：进入血管的癌细胞形成新的转移灶的可能性小于千分，因单个癌细胞进入血管后绝大多数为机体的[[免疫细胞]]消灭。但被[[血小板]]凝集成团的癌细胞形成的瘤栓则不易被消灭，并可与形成[[栓塞]]处的血管内皮细胞粘附，然后以前述机制穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶（图7－8）。由于肿瘤的异质化而选择出的高侵袭性的瘤细胞亚克隆，尤其容易形成广泛的血行播散。

转移的发生不是随机的。早在1889年Paget在对700多侧乳腺癌的转移进行分析后，就发现有明显的器官倾向性，并提出有名的“种子和土壤”学说。血行转移的位置和器官分布，在某些肿瘤具有特殊的亲和性，如肺癌易转移到肾上腺和脑；[[甲状腺癌]]、[[肾癌]]和前列腺癌易转移到骨；乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。产生这种现象的原因还不清楚，可能是由于这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体（如血管细胞粘附分子），或者由于[[靶器官]]能够释放某些吸引癌细胞的化学吸引物质（如胰岛素样生长因子 Ⅰ和Ⅱ）。此外，转移瘤在某些组织或器官中不易形成，也可能与这些器官或组织的环境不适合肿瘤的生长有关。如脾虽然[[血液循环]]丰富但转移癌少见，可能是因为脾是[[免疫器官]]；[[横纹肌]]转移瘤很少，可能是因为[[肌肉]]经常收缩使瘤细胞不易停留或肌肉内[[乳酸]]含量过高，不利于肿瘤生长。

（3）肿瘤转移的分子遗传学：目前尚发现一个单独的转移[[基因]]，但已发现一种[[肿瘤抑制基因]]——nm23的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力之间存在有意义的关系。在小鼠模型中，nm23的表达高者具有低转移性；nm23表达低10倍者伴有高转移。人类的nm23[[基因定位]]于第17位号[[染色体]]。在侵袭性强的肿瘤中nm23基因丢失。临床上对人乳腺癌的观察发现，淋巴结转移少于三个者，nm23蛋白表达水平高；而有广泛转移者nm23蛋白表达的水平一般均低。如能将nm23蛋白作为[[标记物]]来预测转移并且在治疗上用于抑制转移，将是肿瘤治疗的一个突破。现此问题正在积极研究中。
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病理学/肿瘤的生长方式和扩散 - 版本历史

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