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2014-03-02T16:52:10Z

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[[炎症反应]]的最重要功能是将[[炎症]][[细胞]]输送到炎症局部，[[白细胞]]的[[渗出]]是炎症反应最重要的特征。[[中性粒细胞]]和[[单核细胞]]渗出可吞噬和降解[[细菌]]、[[免疫复合物]]和 [[坏死]]组织碎片，构成炎症反应的主要防御环节。但白细胞也可通过释放[[酶]]、[[化学]]介质和[[毒性]][[自由基]]等，引起组织损伤并可能延长炎症过程。

白细胞的渗出过程是极其复杂的，经过附壁、粘着、游出和[[趋化作用]]等阶段到达炎症灶，在局部发挥重要的防御作用。

'''1．附壁''' 随着[[血管扩张]]、[[血管]]通透性增加和血流缓慢，白细胞离开[[轴流]]，并沿[[内皮]]滚动。此时[[内皮细胞]]表面衬覆一层滚动的白细胞，犹如在人行道上前进的人群。最后白细胞粘附于血管内皮细胞。

'''2．粘着''' 虽然多种因素影响着内皮细胞与白细胞的粘着，诸如内皮细胞和白细胞表面负电荷被中和而相互排斥力下降，二价阳离子桥接内皮细胞与白细胞而促进粘着等，但现在明了这种粘着是内皮细胞和白细胞表面[[粘附]][[分子]]（adhesion motecule）相互识别引起的。炎平可使内皮细胞和炎症细胞表达新的粘附分子，增加粘附分子的数目和增强彼此的亲合性。

某些因子作用于内皮细胞，而另一些作用于白细胞，还有一些作用于两者，促进粘附分子的表达。

（1）白细胞表面粘附分子的表达：在[[补体]]C5a作用下白细胞增加三种[[整合蛋白]]类[[糖蛋白]]的表达。整合蛋白是由不同的α单位和β[[亚单位]]构成的异[[二聚体]]，具有广泛的生物功能。促进白细胞与内皮细胞粘着而表达于白细胞的整合蛋白包括LFA－1、MAC－1和P150－95（即CD11/CD18[[复合物]]）。C5a不仅可促进这三种整合蛋白的表达，还可改变其[[构象]]而增加与[[配体]]的亲合性。

（2）内皮细胞表面粘附分子的表达：在内皮[[细胞表面]]MAC－1和LFA－1 的配体是细胞间粘附分子1（intercellular　adhesion molecule 1，ICAM-1）。在IL－1和其它一些炎症介质的作用下，内皮细胞可增加细胞表面粘附分子的表达。高表达内皮细胞白细胞粘[[附分]]子 1（endothelial leukocyte adhesion molecule 1，ELAM-1）可促进中性粒细胞的粘着；高表达ICAM－1促进中性粒细胞和[[淋巴细胞]]的粘着；血管[[细胞粘附分子]]（vascular cell　adhesion molecule1，VCAM-1）促进淋巴细胞和单核细胞粘着。

（3）[[肿瘤坏死因子]]（TNF）则可促进内皮细胞和白细胞粘附分子的表达。

'''3．游出和趋化作用''' 白细胞通过血管壁进入周围组织的过程称为游出(emigration)。粘着于内皮细胞表面的白细胞沿内皮表面缓慢移动，在内皮[[细胞连接]]处伸出[[伪足]]，整个白细胞逐渐以[[阿米巴]]运动方式从内皮细胞缝隙逸出，到达内皮细胞和[[基底膜]]之间，最终穿过基底膜到血管外（图5-3）。用电子显微镜可追踪此游出轨迹。一个白细胞通常需2～12分钟才能完全通过血管壁。中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和[[嗜碱性粒细胞]]都是以此种阿米巴运动方式游出的。血管壁受严重损伤时 [[红细胞]]也可漏出，但这是个被运过程，是流体静压力把红细胞沿白细胞游出的途径或内皮细胞坏死崩解的裂口推出血管外。

{{图片|gj5rgvod.jpg|中性粒细胞的附壁和游出}}

图5-3 中性粒细胞的附壁和游出

注入致炎因子（[[毒素]]）10小时后的局部[[小静脉]]，可见四个中性[[粒细胞]]，1.中性粒细胞与多个红细胞（[[RBC]]）位于血管腔内，2.中性粒细胞正穿过血管壁到达血管外，3.中性粒细胞位于内皮细胞（E）和[[周细胞]]（P）之间，4.中性粒细胞游出达到血管外

炎症的不同阶段，游出的白细胞也不同。在[[急性炎症]]的早期，中性粒细胞首先游出。48小时后组织内则以单核细胞[[浸润]]为主，其原因首先在于中性粒细胞的寿命短，经24～48小时中性粒细胞崩解消失，而单核细胞在组织内存活时间长；中性粒细胞停止游出后，单核细胞仍可持续游出；第三个因素为在炎症的不同阶段所激活的[[趋化因子]]不同。现已证实中性粒细胞能释放单核细胞趋化因子，因此中性粒细胞游出后必然引起单核细胞的游出。此外，由于致炎因子不同，渗出的白细胞也不同：常见的[[葡萄球菌]]和[[链球菌感染]]，以中性粒细胞渗出为主；[[病毒感染]]以淋巴细胞为主；在一些[[过敏反应]]，则以[[嗜酸性粒细胞]]渗出为主。

趋化作用（chemotaxis）是指白细胞向着化学刺激物所在部位作定向移动，移动速度约每分钟5～20μm。这些化学刺激物称为趋化因子。研究白细胞的趋化作用可采用[[微孔滤膜]]Boyden小室技术的和显微缩时摄影技术记录白细胞的运动轨迹。研究发现，趋化因子的作用是有特异性的，有些趋化因子只吸引中性粒细胞，而另一些趋化因子则吸引单核细胞，或嗜酸性粒细胞等。此外，不同细胞对趋化因子的反应能力也不同。粒细胞和单核细胞对趋化因子的反应较显著。而[[淋巴]]细胞对趋化因子的反应则较弱。

一些外源性和内源性化学物质具有趋化作用。常见的白细胞趋化因子包括可溶性细菌产物、[[补体系统]]成分（特别是 C5a）和[[花生四烯酸]]经[[脂质]][[加氧酶]]途径的[[代谢]]产物（特别是[[白细胞三烯]]B4）等。单核细胞还对中性粒细胞的[[衍生物]]、[[致敏淋巴细胞]]所释放的因子及[[纤维粘连蛋白]] 断片起趋化反应。在Ⅰ型[[变态反应]]中，IgE[[致敏]]的[[肥大细胞]]或嗜碱性粒细胞在[[同种抗原]]的刺激下，可释放过敏反应嗜酸性粒细胞趋化因子（EFC－A），致使嗜酸性粒细胞积聚。此外致敏淋巴细胞释放的因子和C5a也是嗜酸性粒细胞的趋化因子。

白细胞如何“发现”趋化因子，趋化因子又如何引起白细胞定向运动？首先，白细胞表面有趋化因子的[[受体]]，在各种趋化因子与其特异性受体结合后可引起一系列信号[[传导通路]]成分的改变，尽管其全部机制并未彻底揭开。在趋化因子与白细胞表面的受体激活后可激活[[磷脂酶]]C，导致4,5二[[磷酸]][[磷脂酰肌醇]]水解，产生[[三磷酸肌醇]]和二乙[[酰基]][[甘油]]，进而使细胞内游离钙离子升高，首先是细胞内储存钙释放，然后是细胞外钙离子通过钙通道进入细胞内。由于细胞内钙离子浓度升高，细胞内便组装可引起[[细胞运动]]的收缩成分。此外在趋化因子与受体结合后还能激活磷脂酶A2，后者将[[细胞膜]][[磷脂]]转换成花生四烯酸。二乙酰基甘油通过[[激活蛋白激酶]]C在白细胞激活的不同阶段、脱颗粒和分泌过程中发挥作用。

'''4．白细胞在局部的作用''' 游出的白细胞在炎症灶局部发挥[[吞噬作用]]（phagocytosis）和[[免疫]]作用，能有效地杀伤病原[[微生物]]，因而成为炎症防御反应中极其重要的一环。

（1）吞噬作用：吞噬作用是指白细胞游出到炎症灶，吞筮[[病原体]]以及组织碎片的过程。完成此功能的[[吞噬细胞]]主要有两种；中性粒细胞和[[巨噬细胞]]，其吞噬异物的过程基本相同，但其结构和化学成分则有所不同。

1）吞噬细胞的种类：中性粒细胞直径10～12μm，[[胞核]]呈杆状或分叶状，通常为2～5叶，叶间有[[染色质丝]]相连，核[[染色质]]呈块状，着色深。[[细胞浆]]内富含中性颗粒，相当于电镜下的[[溶酶体]]。在电镜下，中性颗粒可分为嗜[[苯胺蓝]]颗粒和特异性颗粒两种。前者又称嗜天青颗粒，体积较大、电子密度高，约占全部颗粒的 10％～20％。含有酸性[[水解酶]]、[[中性蛋白酶]]、髓[[过氧化物酶]]、阳离子[[蛋白]]、[[溶菌酶]]及磷脂酶A2等。特异性颗粒较小、电子密度较低，占全部颗粒的80％，含有溶菌酶、磷脂酶A2、乳[[铁蛋白]]及[[碱性磷酸酶]]等。

炎症灶内的巨噬细胞，大多来自[[血液]]的单核细胞,直径为14～17μm。[[细胞核]]呈[[肾形]]或弯曲折叠的不规则形，染色质颗粒纤细而疏松，故着色较浅。胞浆较丰富，内有大小、致密度和形态均不一致的溶酶体，富含[[酸性磷酸酶]]和[[氧化酶]]。巨噬细胞受外界刺激能被激活，表现为细胞体积增大，细胞表面皱襞增多，[[线粒体]]和溶酶体增多，其功能也相应增强。

2）吞噬过程：包括识别和粘着、吞入及降解三个阶段。

① 识别和粘着：在无血清存在的条件下,吞噬细胞很难识别并吞噬细菌。因为在[[血清]]中存在着[[调理素]]（opsonin），即一类能增强吞噬细胞吞噬活性的[[血清蛋白]] 质，主要是IgG和C3b。吞噬细胞藉其表面的Fc受体和C3b（C3bi或Mac-1），能识别被[[抗体]]或补体包被的细菌，经抗体或补体与相应受体结合，细菌就被粘着在吞噬细胞的表面（图5-4）。

②吞入：细菌粘着于吞噬细胞表面之后，吞噬细胞乃伸出伪足，随伪足延伸和互相吻合，形成由吞噬细胞包围吞噬物的泡状小体，谓之[[吞噬体]]（phagosome）。吞噬体逐渐脱离细胞膜进入细胞内部，并与[[初级溶酶体]]融合，形成[[吞噬溶酶体]] （phagolysosome），溶酶体内容物倾注其中，细菌在吞噬溶酶体内被杀伤、降解。

③杀伤和降解：进入吞噬溶酶体的细菌主要是被具有活性的氧化代谢产物杀伤的。吞噬过程使白细胞的耗氧量激增，可达正常消耗量的2～20倍，并激活白细胞氧化酶（NADPH氧化酶），后者使[[还原型辅酶]]Ⅱ（NADPH）氧化而产生超氧负离子（O2-）。

{{图片|gj5rgwoi.jpg|吞噬过程示意图}}

大多数超氧负离子经自发性歧化作用转变为H2O2。在中性粒细胞的嗜天青颗粒中存在着髓过氧化物酶（MPO），在有氯化物存在的条件下，该酶可将H2O2还原生成次氯酸HOCL.)（图5-5）。

{{图片|gj5rgw9t.jpg|吞噬过程示意图}}

HOCL.是[[强氧化剂]]和[[杀菌]]因子。羟自由基是另一种杀菌因子。

{{图片|gj5rgx5z.jpg|吞噬过程示意图}}

图5-4吞噬过程示意图

示吞噬细胞的识别和吞入

{{图片|gj5rgxpz.jpg|吞噬细胞的氧化代谢活性产物杀菌机制图解}}

图5-5 吞噬细胞的氧化代谢活性产物杀菌机制图解

氧代谢产物可通过下列途径杀菌：

①与细菌细胞膜磷脂分子中的高度[[不饱和脂肪酸]]发生脂质过氧化反应，导致细胞膜的[[生理]]状态破坏，细胞膜对阳离子的通透性升高。细菌内游离钙离子浓度的升高，可激活钙依赖性磷脂酶和某些[[蛋白激酶]]，从而造成细菌的损伤和死亡。

②与[[氨基酸]]、[[蛋白质]]和糖分子上的某些反应[[基因]]发生[[氧化还原]]反应，使具有重要生理功能的酶失去活性，一些大分子物质改变其[[物理]]和[[生物学]]特性。

③可穿过细[[胞膜]]进入细胞内部，与细菌内部分子起作用。

④与细菌的[[DNA]]发生反应，促进[[姐妹染色单体交换]]。此外脂质[[过氧化物]]在分解过程中产生丙二醛，后者与DNA发生交联，从而影响DNA复制，阻断[[细菌繁殖]]，最后导致细菌死亡。

因此，H2O2-MPO－CL-系统是最有效的杀菌系统，其杀菌效能比单独H2O2强50倍，而且对细菌、[[真菌]]、[[支原体]]和[[病毒]]均有杀伤效应。

白细胞颗粒中那些不依赖氧的物质也能杀伤病原体，包括增加细菌通透性蛋白（bacterial permeability－increasing protein，即BPI蛋白）、溶菌酶（水解细胞之[[细胞壁]]）、乳铁蛋白和一组新发现的富含[[精氨酸]]的阳离子蛋白质，后者能溶解细菌细胞壁，被称作杀菌（phagocytin）或[[防御素]]（defensins）。吞噬作用完成后，吞噬溶酶体内的pH降至4～5，其内的酸性水解酶就可在此种合适的的pH环境下发挥降解细菌的作用。

通过吞噬细胞的上述杀伤作用，大多数病原微生物被杀伤。但有些细菌，在白细胞内处于静止状态，仍具有[[生命力]]和繁殖力，如[[结核杆菌]]，一旦机体抗抵力下降，这些病原体又能繁殖，并可随吞噬细胞的游走而在体内播散。生活在吞噬细胞内的细菌难以受到[[抗生素]]和机体[[防御机制]]的影响，故很难在机体内消灭。

（2）[[免疫反应]]：免疫反应需淋巴细胞、[[浆细胞]]和巨噬细胞的协同作用。淋巴细胞大小不一，直径6～16μm。胞核圆形或卵圆形，核的一侧常有小凹陷，核染色质呈致密块状，故着色深。胞浆少，可见少数不含过氧化酶的嗜苯胺蓝颗粒。淋巴细胞又分为T细胞和B细胞。浆细胞形状特殊，呈一端稍粗的卵圆形，核呈圆形，位于细胞的较粗端一侧，在胞浆侧与胞浆间有一亮晕核的[[异染色质]]丰富呈轮辐状排列。胞浆略[[嗜碱性]]，电镜下富含粗面内质网。其功能在于产生抗体。

[[抗原]]进入机体后，巨噬细胞将其吞噬处理，再把抗原递呈给T和B细胞，使其致敏。免疫[[活化]]的淋巴细胞分别产生[[淋巴因子]]和抗体，发挥其杀伤病原微生物的作用。

淋巴细胞和浆细胞浸润常见于[[慢性炎症]]，尤其是与[[细胞免疫]]有关的慢性肉芽肿性炎症，如[[结核]]、[[梅毒]]等。

（3）组织损伤：在某些情况下，白细胞激活后可向细胞外间隙释放其产物，这些产物包括溶酶体酶、氧源性代谢产物和花生四烯酸代谢产物（[[前列腺素]]和白细胞三烯）等。这些产物本身有强烈的介导内皮细胞和组织损伤的作用及加重原始炎症[[刺激因子]]的损伤效能。这种白细胞介导的组织损伤在许多人类炎症性[[疾病]]中都能见到，[[类风湿性关节炎]]便是一个明显的例证。

'''5.白细胞的功能缺陷''' 如前所述，白细胞在机体的防御反应中起着极其重要的作用。先天性和获得性白细胞功能缺陷将造成病人的反复[[感染]]。从白细胞先天性功能缺陷的病例可加深对白细胞在炎症反应中的作用的认识。现举例说明如下：

（1）吞噬功能缺陷：可表现在从与内皮细胞的粘着到[[杀菌活性]]的全过程。

1）粘着缺陷：典型的例子是白细胞粘着缺陷（leukocyte adhesion　deficiency），见于[[常染色体]]隐生[[遗传病]]，其发病机制在于LFA－1和Mac-1中的β[[链生]]物合成缺陷，因而影响白细胞粘着于内皮细胞。

2）识别障碍：主要因调理素缺乏，见于[[丙种球蛋白]]缺乏症及补体缺乏。

3）趋化作用缺陷：可表现为白细胞运动能力降低和趋化因子产生障碍，如在Chédiak－Higashi[[综合征]]（[[常染色体隐性]]遗传性疾病），以白细胞胞浆内出现巨大溶酶体为其特征，存在多种异常，包括[[微管]]组装障碍，因而影响白细胞的位移。而先天性补体缺乏则使趋化因子生成障碍。

4）吞入或脱颗粒障碍：在Chédiak－Higashi综合征时，由于微管组装障碍，而影响溶酶体内容物倾入吞噬小体，影响白细胞的杀菌能力，因而病人表现为反复化脓性感染。中性粒细胞[[肌动蛋白]][[功能障碍]]（actin dysfunction）影响病原体的吞入。当然，调理素缺乏亦影响病原体的吞入。

5）杀伤作用缺陷：H2O2产生障碍见于[[慢性肉芽肿病]]（chronic granulomatous disease，CGD），它是X[[连锁遗传]]性疾病，男性[[婴儿]]和儿童患病，是由于NADPH氧化酶缺乏，故影响H2O2的产生，导致 H2O2-MPO－CL-杀菌功能不良。一般细菌在代谢过程中能产生少量H2O2，但有的细菌能产生分解H2O2的[[过氧化氢酶]]，如[[金黄色葡萄球菌]]，所以该细菌可在CGD患者体内存活下来。而[[肺炎双球菌]]等产生少量H2O2，却不产生过氧化氢酶，这些H2O2则足以启动H2O2-MPO－CL-杀菌功能系统，而将细菌杀死。因此CGD病人常表现为过氧化氢酶阳性细菌的感染。这类病例说明活性氧化代谢产物在杀灭病原微生物中的重要作用。

某些疾病如Chédiak－Higashi综合征和[[糖尿病]]，则因多个环节缺陷而影响吞噬作用。

（2）免疫反应缺陷：主要是先天性[[免疫缺陷]]，严重损伤机体的[[免疫功能]]及炎症反应。例如B细胞缺陷（Bruton综合征）、T细胞缺陷（Di George综合征），以及联[[免疫缺陷病]]等。

了解急性炎症过程的基本病变就可清楚地阐明炎症的局部表现。炎症局部[[小血管]]呈明显而又持续性地扩张，致使局部组织发红。发生在体表或接近[[皮肤]]的炎症，由于局部[[血流量]]增多，故局部[[发热]]。[[肿胀]]的主要原因是局部[[水肿]]和渗出物积聚。对局部疼痛的机制目前还不十分清楚，某些炎症的介质如[[缓激肽]]和某些前列腺素可引起疼痛。因局部水肿和渗出物积聚所引起的组织内张力增高可能是疼痛最重要的因素，因此[[脓肿]]在局部排脓后疼痛[[症状]]可立即缓解。局部功能障碍是由于疼痛而反射性地抑制[[肌肉]]活动，以及局部水肿使活动受限所致。
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病理学/白细胞的渗出和吞噬作用 - 版本历史

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