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2014-03-02T16:32:40Z

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'''1．[[化学]]致癌因素'''　现已确知的对动物有[[致癌作用]]的化学致癌物约有1000多种，其中有些可能和人类癌瘤有关。对化致癌物的研究表明：①各种化学致癌物在结构上是多种多样的。基中少数不需在体内进行[[代谢]]转化即可致癌，称为直接作用的化学致癌物，如[[烷化剂]]。绝大多数则只有在体内（主要是在肝）进行代谢，[[活化]]后才能致癌，称为间接作用的化学致癌物或[[前致癌物]]，其代谢活化产物称终末致癌物。如3,4-[[苯并芘]]是[[间接致癌]]物，其终末致癌物是[[环氧化物]]；②所有的化学致癌物在化学上都具有亲电子结构的基团，如环氧化物、[[硫酸]]酯基团等。它们都与[[细胞]]大分子的亲核基团（如[[DNA]][[分子]]中的[[鸟嘌呤]]的N-7、C-8,[[腺嘌呤]]的N-1、N-3，[[胞嘧啶]]的N-3等）共价结合，形成[[加合物]]，导致DNA的[[突变]]。化学致癌物大多数是致突变剂（mutagens）；③某些化学致癌物的致癌作用可由其它无致癌作用的物质协同作用而增大。这种增加致癌效应的物质称为促癌物（promoter），如[[巴豆油]]、 [[激素]]、酚和某些药物。致癌物引发初始变化称为激发作用（initiation），而促癌物的协同作用称为促进作用（promotion）。据此，Berenblum(1942)提出致癌过程的第二阶段学说，即激发和促进两个过程。现在认为激发过程是由致癌物引起的不可逆的过程，使得一种原癌基因（如ras[[基因]]）突变性活化，这种突变可遗传给[[子代]]细胞；促进过程据目前研究，可能是由于[[促癌剂]]（如巴豆油）是细胞内信号[[转导]]通道的关键性成分——[[蛋白激酶]]C的活化剂，并且能使某些[[细胞分泌]][[生长因子]]所致。因此促进作用能促使突变的细胞克隆性生长、抑制其正常分化，最后在附加突变的影响下形成[[恶性肿瘤]]。此学说在预恶性肿瘤具有现实意义，因为激发过程是很短暂的，大多不可逆转，而促进过程则很长，一般需10～20 年。因此，如能减少环境中的促癌因子，亦可有效地预防恶性肿瘤的发生。

主要的化学致癌物质有以下几类：

（1）间接作用的化学致癌物：

1）多环芳烃：存在于[[石油]]、[[煤焦油]]中。致癌性特别强的有3,4-苯并芘，1,2,5,6-双[[苯并]]蒽，3-[[甲基胆蒽]]及9,10-[[二甲苯]]蒽等。这些致癌物质在使用小剂量时即能在实验动物引起恶性肿瘤，如涂抹[[皮肤]]可引起[[皮肤癌]]，[[皮下注射]]可引起[[纤维肉瘤]]等。3,4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分，还可由于有机物的燃烧而产生。它存在于工厂排出的煤烟、烟草点燃后的烟雾中。近几十年来[[肺癌]]的发生率之日益增加，公认与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系。此外，据调查，烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃，这可能和某些地区[[胃癌]]的[[发病率]]较高有一定关系。多环芳烃在[[肝经]][[细胞色素氧化酶]]P450系统氧化成环氧化物，后者以其亲电子基因（不饱和的C－C键）与[[核酸]]分子以共价健结合而引起突变。

2) 芳香胺类与氨基偶氮染料：致癌的芳香胺类，如乙荼胺、[[联苯胺]]、4-[[氨基联苯]]等，与印染厂工人和橡胶工人的[[膀胱癌]]发生率较高有关。氨基偶氮染料，如以前在食品工业中曾使用过的奶油黄（[[二甲基氨基]]偶氮苯，可将人工奶油染成黄色的染料）和猩红，在动物实验可引起大白鼠的[[肝细胞]]性[[肝癌]]。以上两类化学致癌物主要在肝代谢。芳香胺的活化是在肝通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺[[衍生物]]，然后与[[葡萄糖醛酸]]结合成[[葡萄糖]]苷酸从泌尿道排出，并在[[膀胱]]水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。

3）亚硝胺类：亚硝胺类物质致癌谱很广，可在许多实验动物诱发各种不同器官的[[肿瘤]]。但是近年来引起很大兴趣的主要是可能引起人体胃肠癌或其它肿瘤。亚硝酸盐可作为肉、鱼类食品的保存剂与[[着色剂]]进入人体；也可由[[细菌]]分解硝酸盐产生。在胃内的酸性环境下，亚硝酸盐与来自食物的各种二级胺合成亚硝胺。我国河南林县的[[流行病学调查]]表明，该地[[食管癌]]发病率很高与食物中的亚硝胺高含量有关。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成有很强的反应性的烷化碳离子而致癌。

4）[[真菌毒素]]：[[黄曲霉]]菌广泛存在于高温潮湿地区的霉变食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉[[毒素]]有许多种，其中[[黄曲霉毒素]]B1（aflatoxin B1）的致癌性最强，据估计其致癌强度比奶油黄大900倍，比[[二甲基]]亚硝胺大75倍，而且化学性很稳定，不易被加热分解，煮熟后食入仍有活性。黄曲霉毒素 B1的化学结构为异环芳烃，在肝通过肝细胞内的混合功能[[氧化酶]]氧化成环氧化物而致突变。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非肝癌高发区的调查都显示黄曲霉毒素B1在食物中的污染水平与肝癌的发病率有关。但这些地区同时也是[[乙型肝炎病毒]]（[[HBV]]）[[感染]]的高发区。在HBV感染与黄曲霉毒素B1污染之间的关系方面，分子[[生物学]]的研究表明，黄曲霉毒素B1的[[致突变作用]]是使[[肿瘤抑制基因]]p53发生[[点突变]]而失去活性，而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起的肝细胞持续再生为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了有利的条件。因此HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。此外，也已证明，在我国食管癌高发地区居民食用的酸菜中分离出的[[白地霉]]菌，其[[培养物]]有促癌或致癌作用。

（2）直接作用的化学致癌物：这类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌，一般为弱致癌剂，致癌时间长。

1）烷化剂与[[酰化]]剂：例如抗癌药中的[[环磷酰胺]]、[[氮芥]]、本[[丁酸]]氮芥、[[亚硝基脲]]等。这类具有致癌性的药物可在应用相当长时间以后诱发第二种肿瘤，如在化学治疗痊愈或已控制的[[白血病]]、[[何杰金淋巴瘤]]和[[卵巢癌]]的病人，数年后可能发生第二种肿瘤，通常是[[粒细胞性白血病]]。某些使用烷化剂的非肿瘤病人，如[[类风湿性关节炎]]和 Wegener[[肉芽肿]]的病人，他们发生恶性肿瘤的机率大大高于正常人。因此这类药物应谨慎使用。

2）其它直接致癌物：金属元素对人类也有致癌的作用，如镍、铬、镉、铍等，如炼镍工人中，鼻癌和肺癌明显高发；镉与[[前列腺癌]]、[[肾癌]]的发生有关；铬可引起肺癌等。其原因可能是金属的二价阳离子，如镍、镉、铅、铍、钴等，是亲电子的，因此可与细胞大分子，尤其是DNA反应。例如镍的二价离子可以使多聚[[核苷酸]]解聚。一些非金属元素和有[[机化]]合物也有致癌性，如砷可诱发皮肤癌；[[氯乙烯]]可致塑料工人的[[肝血管肉瘤]]；苯致白血病等，也受到关注。

化学致癌大多与[[环境污染]]和职业因素有关，因此彻底治理环境污染，防治[[职业病]]，对于减少恶性肿瘤的发病是极其重要的。目前发现的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有钼、硒、镁、铂等。表7－5列出主要的化学致癌物、[[易感人群]]和诱发的肿瘤。

表7－5 主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤

{| class="wikitable"
| 化学致癌物
| 易感人群
| 诱发的主要肿瘤
|-
| colspan="3" | 直接作用的
|-
| 烷化剂
| 接受化学治疗的恶性肿瘤病人
| 白血病
|-
| 间接作用的
|
|
|-
| 多环芳烃
| 吸烟者、食用熏制鱼肉者
| 肺癌、胃癌
|-
| 芳香胺
| 染料工人、橡胶工人
| 膀胱癌
|-
| 亚硝胺
| 亚硝酸盐污染食物的食用者
| 食管癌、胃癌
|-
| 黄曲霉毒素B1
| 污染食物的食用者
| 肿细胞性肿癌
|-
| 石棉[[纤维]]
| 矿工、接触者
| 肺癌、[[胸膜间皮瘤]]
|-
| 氯乙烯
| 塑料厂工人
| 肝血管肉瘤
|-
| 苯
| 橡胶工人、染料工人
| 白血病
|-
| 砷
| 矿工、农药工人和喷撒者
| 皮肤癌、肺癌、肝癌
|-
| 镍
| 炼镍工人
| 鼻癌、肺癌
|-
| 铬
| 接触含铬气体者
| 鼻癌、肺癌、[[喉癌]]
|-
| 镉
| 接触者
| 前列腺癌、肾癌
|}

（采自Basic　Pathology，1992，有改动）

'''2．[[物理]]性致癌因素'''　已证实的物理性致癌因素主要是离子[[辐射]]。异物、慢性炎性刺激和[[创伤]]亦可能与促癌有关。

（1） [[电离辐射]]:包括X[[射线]]、γ射线、亚原子微粒（β粒子、质子、中子或α粒子）的辐射以及[[紫外线]]照射。大量事实证明，长期接触X射线及镭、铀、氡、钴、锶等放射性同位素，可以引起各种不同的恶性肿瘤，例如放射工作者长期接触X射线而又无必要的防护措施时，常可发生手部[[放射性皮炎]]以致皮肤癌；其急性和慢性粒细胞性白血病的发生率亦较一般人高10倍以上。在出生前或出生后接受过[[X线]]照射的儿童，其[[急性白血病]]的发生率高于一般儿童。开采含[[放射性物质]]（钴、氡等）的矿工易患肺癌。日本长崎、广岛在第二次世界大战时受原子弹爆炸影响的幸存居民，经过长期观察，发现慢性粒细胞白血病的发生率明显增高（照射后4～8年为发病高峰），[[甲状腺癌]]、[[乳腺癌]]、肺癌等的发生率亦较高。在婴幼儿期接受过[[颈部]][[放射线]]照射者，甲状腺癌发生率明显增高。有些[[放射性同位素]]如32P、48Sr、 210Po、239Pu等摄入能诱发[[骨肉瘤]]。

辐射能使[[染色体断裂]]、[[易位]]和发生点突变，因而激活[[癌基因]]或者[[灭活]]肿瘤抑制基因。由于与辐射有关的肿瘤的[[潜伏期]]较长，因此肿瘤最终可能当辐射所损伤的细胞的后代又受到其它环境因素（如[[化学致癌剂]]、[[病毒]]等）所致的附加突变之后，才会出现。

动物实验和临床观察均证实，阳光中紫外线长期过度照射可引起外露皮肤的[[鳞状细胞癌]]、[[基底细胞癌]]和[[恶性黑色素瘤]]。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。其作用机制是细胞内DNA吸收了[[光子]]，使其中相邻的两个[[嘧啶]]连接（包括[[胸腺嘧啶]]与胸腺嘧啶、胸腺嘧啶与胞嘧啶、胞嘧啶与胞嘧啶），形成[[嘧啶二聚体]]。二聚体又形成环丁烷，从而破坏DNA双螺旋中[[二聚体]]所在处的[[磷酸二酯]]骨架，妨碍DNA分子的复制。在正常人这种损害通常可为一系列[[DNA修复]]酶所修复，因此皮肤癌发病少见。而一种罕见的[[常染色体隐性]][[遗传病]]——[[着色性干皮病]]（xeroderma pigmentosum）的患者，由于先天性缺乏修复DNA所需的酶，不能将紫外线所致的DNA的损害修复，皮肤癌的发病率很高。

（2）热辐射的促癌作用：克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖，有时在[[腹部]]引起“怀炉癌”；我国西北地区居民冬季烧火取暖，有时臀部皮肤发生[[癌变]]形成所谓“炕癌”。这些说明长期的热辐射可能有一定的促癌作用。在[[烧伤]][[瘢痕]]的基础上易发生“[[瘢痕癌]]”，有人在烧伤瘢痕中发现化学致癌物。

（3）慢性炎性刺激：肿瘤必须在细胞[[增生]]的基础上发生。慢性炎症时产生的[[细胞生长因子]]能使细胞持续增生，在此基础上DNA易发生突变而发生肿瘤。因而慢性刺激有促癌作用。慢性皮肤 [[溃疡]]、[[结石]]引起的[[慢性胆囊炎]]、[[慢性子宫颈炎]]和子宫内膜增生等病变有时可发生癌变，可能即与此有关。

（4）异物：石棉和石棉制品能导致人的胸膜[[间皮瘤]]，重度暴露于石棉纤维的工人，其胸膜间皮瘤的发生率可达2％～3％，潜伏期一般为20年。动物实验证明，[[植入]]动物体内的异物，如塑料、金属片，玻璃纤维等，可以诱发各种[[肉瘤]]。肿瘤的发生与植入物体的化学性关系不大而与物体表面的形状、光滑程度和耐久性有关。人类对于异物刺激有较大的[[耐受性]]，虽然尚无植入塑料和金属致癌的报道，但是已[[人工乳房]]（有机[[硅橡胶]]制成）与乳腺癌有关的报告。

另一种与肿瘤有关的异物是[[寄生虫]]。医学文献中早就有埃及[[血吸虫]]感染的病人，其膀胱癌的发生率高于正常人的报告。在我国，[[日本血吸虫]]

<font class="font_red">■［此处缺少一些内容］■</font>

[[RNA]]病毒（[[逆转录病毒]]）的研究导致了癌基因的发现，并由此开创了肿瘤的[[分子遗传学]]。在人类已知的与肿瘤有关的病毒并不多。

（1）RNA 致[[瘤病]]毒：对动物逆转录病毒致癌的研究发现，由于病毒类型的不同，它们是通过转导（transduction）或插入突变（insertional mutagenesis）这两种机制将其遗传物质整合到[[宿主]]细胞DNA中，并使宿主细胞分生转化的。①急性转化病毒：这类病毒含有从细胞的[[原癌基因]]转导的病毒癌基因，如src,abl,myb等，这些[[病毒感染]]细胞后，将以其病毒RNA为模板通过[[逆转录酶]]合成的DNA片断整合（integration）到宿主的DNA链中并表达，导致细胞的转化；②慢性转化病毒：这类病毒（如鼠乳腺癌病毒）本身并不含有癌基因，但是有促进基因，当感染宿主细胞后促进基因也可由于逆转录酶的作用而插入到宿主细胞DNA链中的原癌基因附近，引起正常的或突变的原癌基因激活并且过度表达，使宿主细胞转化。

人类T细胞白血病/[[淋巴瘤]]病毒I（human T－cell leukemia/lymhoma virus I，HTVL－1）是与人类[[肿瘤发生]]密切相关的一种RNA病毒，与主要流行于日本和加勒比地区的T细胞白血病/淋巴瘤有关。HTLV－1病毒与[[AIDS]]病毒一样，转化的[[靶细胞]]是CD4＋的T细胞[[亚群]]（辅助T细胞）。HTLV－1在人类是通过[[性交]]、[[血液制品]]和哺乳传播的。受染人群发生白血病的机率为1％，潜伏期为20～30年。HTLV－1转化T细胞的机制还不甚清楚。HTLV－1不含有任何已知的癌基因，也未发现其在某一原癌基因附近的固定的整合位置。 HTLV－1的转化活性与其RNA中的一个称为Tax的基因有关。Tax的产物对病毒的复制十分重要，因其通过对5’－长末端重复片段（5’－long terminal repeat region，5’－LTR）的作用刺激病毒mRNA的[[转录]]。Tax[[蛋白]]也可激活几种能引起T细胞增生的宿主基因的转录，如编码调节细胞内其它[[基因表达]]的 P55蛋白c-fos基因，编码PDGF的c-sis基因，编码IL－2及其[[受体]]的基因和髓样生长因子（即粒－[[单核细胞]][[集落刺激因子]]，GM－CSF）的基因。IL－2及其受体的基因激活后可以建立起一个[[自分泌]]体系（autocrine system）能直接引起T细胞的增生；GM－CSF作用于[[巨噬细胞]],使其产生IL-1，从而引起T细胞的增生。因此HTLV－1是通过Tax基因转化细胞的。这些增生的T细胞最初是多克隆性的，而且出现二次突变的可能性大大增加，如其中的某一个发生第二次突变，将导致单克隆性的T细胞肿瘤。

（2）DNA 致瘤病毒：DNA病毒中有50多种可引起动物肿瘤。对它们的研究，尤其是对[[多瘤病毒]]的研究，提示了DNA病毒致癌的机制。DNA病毒感染细胞后出现两种后果：①如果病毒DNA未能被整合到宿主的[[基因组]]中，病毒的复制不会受到干扰，大量的[[病毒复制]]最终使[[细胞死亡]]；②要引起细胞的转化，[[病毒基因]]必需整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达。多瘤病毒的T基因编码的[[蛋白质]]T[[抗原]]具有[[酪氨酸]][[激酶]]活性，能像生长因子受体那样刺激细胞DNA合成，并使细胞持续增生，而后形成肿瘤。与人类肿瘤发生密切有关的DNA病毒有以下三种：

1）人类[[乳头状瘤病]]毒（human papilloma virus，HPV）：HPV与人类[[上皮]]性肿瘤，主要是与[[子宫颈]]和[[肛门]][[生殖器]]区域的鳞状细胞癌的关系，近年来已有大量资料予以证实。HPV的某些亚型（如 16、18型）的DNA序列已在75％～100％的[[宫颈癌]]病例的[[癌细胞]]中发现。HPV的致癌机制还不完全清楚。近来发现HPV的16、18和31高危亚型的早期病毒基因产物E6和E7蛋白，极易与Rb和p53基因的产物结合并中和其[[抑制细胞]]生长的功能。在体外，Rb和p53[[基因产物]]的[[失活]]能使人类[[棘细胞]]转化并且长期存活，但不形成肿瘤。这时如果再[[转染]]一个突变的ras基因，就会引起完全的恶性转化。这说明HPV在致癌时不是单独作用的，需要环境因素的协同。

2）Epstein－Barr病毒（EBV）：与之有关的人类肿瘤是[[伯基特淋巴瘤]]和[[鼻咽癌]]。

伯基特淋巴瘤是一种B细胞性的肿瘤。流行于非洲东部和散发于世界各地。在流行地区，所有病人的瘤细胞都携带EBV的基因组成分并且出现特异的[[染色体]]易位t(8：14)。EBV对B细胞有很强的亲和性，能使受染的B细胞发生多克隆性的增生。在正常的个体这种增生是可以控制的，受染者没有[[症状]]或者[[临床表现]]为[[自限性]]的[[传染性]]单核细胞增生症。而在非洲流行区，由于[[疟疾]]或其它感染损害了患者的[[免疫功能]]，受染B细胞乃持续增生。在此基础上如再发生附加的突变（如t(8:14)），则后者使 c－myc激活，导致进一步的生长控制丧失，并在其它附加基因损伤的影响下，最终导致单克隆性的肿瘤出现。

鼻咽癌在我国南方和东南亚流行，EBV的基因组也在几所有[[肿瘤细胞]]中发现。但是与伯基特淋巴瘤一样，EBV在鼻咽癌发生中的作用也需要其它因素的配合。

3）乙型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV）：流行病学调查发现，慢性HBV感染与肝细胞性肝癌的发生有密切的关系。但是HBV本身并不含有可以编码任何转化蛋白（[[癌蛋白]]）的基因，其中肝细胞DNA中的整合也没有固定的模式。HBV的致癌作用看来是多因素的：①如在前文所述，HBV导致的慢性肝损伤使肝细胞不断再生，这使另外的致癌因素（如黄曲霉毒素B1）的致突变作用容易发生；②HBV可能编码一种称为X蛋白的调节成分，使受染肝细胞的几种原癌基因激活；③在某些病人，HBV 的整合可导致p53基因的失活。由此可见，肝细胞性肝癌的发生也可能是多步骤的。
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病理学/环境致癌因素及其致癌机制 - 版本历史

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