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2014-01-27T05:29:06Z

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[[甲状腺激素抵抗综合征]](Thyroid hormone resistance syndrome，SRTH)也称[[甲状腺激素]]不应症或甲状腺激素不敏感[[综合征]](thyroid hormone insensitivity syndrome，THIS)，由Refetoff在1967年首次报道。本病以家族性发病为多见，也有少数为[[散发病例]]，约占1/3。大都在儿童和青少年发病，年龄最小的为[[新生儿]]，男女性别均可患病。[[临床表现]][[血清]]游离[[T4]] ([[FT4]])和游离T3 ([[FT3]])持续升高，同时[[促甲状腺激素]]([[TSH]])正常，病人没有药物、非甲状腺[[疾病]]和甲状腺激素转运异常的影响。最特异的表现是给以病人超生理剂量甲状腺激素后，不能抑制升高的TSH下降到正常水平，同时也没有外周组织对过量甲状腺激素的反应。
==甲状腺激素抵抗综合征的病因==
(一)发病原因

SRTH的确切病因不清楚，绝大多数是由于[[甲状腺激素]][[受体]][[基因]]发生[[突变]]。最常见的是甲状腺激素受体基因[[核苷酸]]发生变化或者缺失，使甲状腺激素受体的[[氨基酸]]顺序发生变化，导致受体结构和功能的变化，对甲状腺激素发生抵抗或不敏感。其次为甲状腺激素受体数目减少，导致甲状腺激素作用减弱。还有甲状腺激素受体后作用发生障碍，也可引起SRTH。

(二)发病机制

最常见的为甲状腺激素受体(c-erbAβ)β型功能区[[配体]]结合缺陷，基因位于第3号[[染色体]]的[[短臂]]上;其次为甲状腺激素受体亲和力减低。由于抵抗程度不同，[[临床表现]]不同，哪个器官对甲状腺激素敏感，那个器官的临床表现就敏感突出。如果[[心脏]]对甲状腺激素抵抗较轻，病人表现[[心动过速]]。

甲状腺激素抵抗主要是T3核受体缺陷，体外培养的[[淋巴母细胞]]也表现对甲状腺激素抵抗，研究证明患者外周[[血淋]]巴[[细胞]]T3核受体和T3的亲和力只为正常对照组的1/10;也有作者证明患者[[淋巴细胞]]结合甲状腺激素的Ka值是正常的，但结合容量减低;还有的患者淋巴细胞T3核受体正常，但其他组织如[[垂体]]、[[肝脏]]、[[肾脏]]、心脏存在T3核受体缺陷。

甲状腺激素受体TR-α和TR-β基因分别位于第17染色体和第3染色体上。全身性SRTH的研究发现，T3核受体区的β基因发生了[[点突变]]，即甲状腺激素受体β基因中有一个核苷酸被另一个核苷酸代替，从而导致甲状腺激素受体中相应位置的氨基酸被另一个氨基酸取代，使受体功能表现异常;或者数个[[碱基对]]缺失;或者单个核苷酸缺失;或者核苷酸插入;或者发生数个[[碱基]]复制等等。点突变出现在T3核受体和T3结合区的中部及[[羟基]]端，导致[[激素]]和受体亲和力减低。患者多为[[杂合子]]，即只要有一条T3核受体β[[等位基因]]点突变即可发病，属于[[常染色体]]显性遗传。也有少数全身激素抵抗的患者T3核受体β基因有大片丢失，即甲状腺激素受体基因中一个编码，氨基酸[[密码子]]突变为[[终止密码子]]，使表达的甲状腺激素受体过早终止密码子，导致甲状腺激素受体丢失了部分氨基酸，这种氨基酸缺失可以是单个，也可以是多个。出现在受体[[DNA]]结合区及T3结合区上，病人均表现[[纯合子]]，即必须两条等位基因同时发生基因缺失才会发病，[[遗传]]方式为[[常染色体隐性遗传]]。临床上表现为多样性，可能因为[[基因突变]]或缺失的多变性，而不是受体数量减少的多样性。而甲状腺激素受体α基因突变很少有报道。

对选择性垂体抵抗患者也发现有T3核受体β2基因突变，这种基因只分布在垂体和一些[[神经组织]]中，所以临床仅仅表现垂体抵抗;另一种原因是垂体组织中使[[T4]]脱碘生成R的特异性Ⅱ型-5’脱碘酶有缺陷，表现垂体组织抵抗。

镜下染色体没有发现异常，异常发生在[[分子]]DNA水平，总之SRTH发病机制是在分子水平上，是一种典型的[[受体病]]。

很少有关于SRTH病人的[[病理]]性改变，从一例病人[[肌肉]]活检，电镜下发现[[线粒体]][[肿胀]]，和[[甲亢]]相似。用[[甲苯胺蓝]][[染色]][[皮肤]][[成纤维细胞]]，光镜下发现中度至重度[[异染粒]]，在甲减[[黏液性水肿]]皮肤也有这种细胞外异染物质沉积，在SRTH中这种表现可能是皮肤组织甲状腺激素作用降低引起，甲状腺激素治疗并不能使SRTH病人成纤维细胞的异染粒消失。从活检或[[外科手术]]取得病人的[[甲状腺]]组织，见到[[滤泡]]上皮有不同程度的[[增生]]，大小不等，有些病人呈现[[腺瘤]]样[[甲状腺肿]]，或者胶质样甲状腺肿，或者正常的甲状腺组织。
==甲状腺激素抵抗综合征的症状==
本病多发生于青少年及儿童，男女发病比率为1.2∶1，根据其发病及[[临床表现]]可分为3种类型。

1.全身性[[甲状腺激素]]不应症 [[垂体]]与周围组织均受累，本型又可分为[[甲状腺]]功能[[代偿]]性正常型及[[甲状腺功能减退症]]型。

(1)代偿性正常型：多为家族性发病，少数为散发者，本型发病多较轻。家系调查多为非[[近亲婚配]]，属[[常染色体]]显性遗传。本型患者的垂体及周围组织对甲状腺激素抵抗或不敏感程度较轻，甲状腺功能状态表现被高T3、[[T4]]代偿，可维持正常的状态，无[[甲亢]]临床表现，智力正常，无[[耳聋]]，无骨骺愈合发育延迟，但可有不同程度的[[甲状腺肿]]及[[骨化中心]]延迟表现，其血中甲状腺激素浓度(T3、T4、[[FT3]]、[[FT4]])均有升高，[[TSH]]值升高或正常，TSH不受高T3及T4的抑制。

(2)[[甲状腺功能减退]]型：本型特点为血中甲状腺激素水平升高，而临床表现甲减，多属[[常染色体隐性遗传]]。本型可表现为智力差，发育落后，可有骨成熟落后表现，有点彩样[[骨骼]]，[[骨龄]]落后，还可有翼状[[肩胛]]、[[脊柱畸形]]、[[鸡胸]]、鸟样颜面、舟状颅及第四[[掌骨]]变短等异常表现。有些患者尚可发生[[先天性聋哑]]、少动、缄默及[[眼球震颤]]等异常。查体可有甲状腺肿，血中T3、T4、FT3及FT4水平升高，TSH分泌不受T3抑制，TSH对[[TRH]]反应增强。本型甲减与[[呆小病]]及[[黏液性水肿]]表现有区别。

2.选择性垂体对甲状腺激素不应症本型特点为垂体多有受累，对甲状腺激素不反应，而其余外周组织均不受累，可对甲状腺激素反应正常，其临床表现有甲亢，但TSH水平亦高于正常，而又无垂体分泌TSH瘤的存在。本型又可分为以下2型。

(1)自主型：根据TSH对TRH及T3、T4的反应性，本型TSH升高，垂体TSH对TRH无明显反应，高水平的T3、T4仅轻微抑制TSH分泌，[[地塞米松]]也只轻微降低TSH分泌，故称自主型，但无[[垂体瘤]]存在。患者有甲状腺肿及甲亢临床表现，但无神经性耳聋，[[骨骺]]可愈合延迟，还可无身材矮小，智力差，计算力差及其他[[骨发育异常]]。

(2)部分型：临床表现可同自主型，但又不及自主型明显，临床表现可有甲亢，且TSH升高，垂体TSH对TRH、T3有反应性，但其反应性又可部分被T3及T4所抑制。本型还可有[[胱氨酸尿症]]。

3.选择性外周组织对甲状腺激素不应症本型特点为周围组织对甲状腺激素不反应或不敏感，而垂体多无受累，对甲状腺激素正常反应。临床表现[[甲状腺肿大]]，无聋哑及骨骺变化，虽甲状腺激素正常及TSH正常，但临床有[[甲状腺功能低下]]表现，[[心动过缓]]，[[水肿]]、[[乏力]]、[[腹胀]]及[[便秘]]等异常，本型患者给予较大剂量的甲状腺制剂后可获病情缓解，因为其甲状腺功能及TSH正常水平，因此临床上对本型患者常常漏诊或误诊。

本病临床表现复杂以及一般[[医院]]检查条件所限或认识不足，因此，诊断常有延误或漏诊。诊断本病时患者的甲状腺肿多为Ⅰo或Ⅱo ，[[血清]]T3、T4水平升高，而临床表现甲状腺功能正常或有甲减时，均应考虑本病的可能性。如同时伴有家族性发病，TSH水平升高或正常、[[智力低下]]，骨骺成熟延缓，点彩状骨骼，先天性聋哑，过氯酸盐试验阴性及TGA及TMA阴性等，则为较典型的甲状腺激素不应症。
==甲状腺激素抵抗综合征的诊断==

===甲状腺激素抵抗综合征的检查化验===
1986年用分子[[生物学方法]][[克隆]]出核T3[[受体]](TRs)，此后有关TRs的研究迅速进展，并对发病机制作出进一步解释。本病与TRs缺陷有关，其缺陷表现形式有多样，并推测本病可能存在着两种TRs，其中异常的受体可抑制核T3受体[[复合物]]与[[染色质]][[DNA]]的合成。患者[[淋巴细胞]]结合[[甲状腺激素]]的Ta值正常，但结合容量下降，提示家族性[[生化]]缺陷可能是TRs[[蛋白]]的缺乏。有些患者不存在淋巴细胞或[[成纤维细胞]]。TRs的异常，但不排除本病患者的其他靶[[腺组织]]，如[[垂体]]、肝、肾、心、[[皮肤]]等有TRs的缺陷。还有可能是缺陷不在受体水平，而是在受体后水平。目前研究已进入了[[基因]]水平，其发病机制与[[分子]]缺陷和[[突变]]本质有关，如全身性甲状腺激素不应症发病较多，此型患者的受体基因改变出现在TRβ上，尚未发现TRα基因异常，说明一条[[等位基因]]的[[点突变]]就可引起本病。目前认为本病多因TRs[[基因表达]]的多方面失调所致，它是发生在受体分子水平上，并且是一种典型的受体[[疾病]]。因此，[[实验室检查]]对本病的诊断相当重要，并要求有分子[[生物学]]实验室条件。

1.放免检测[[甲状腺]]功能 T3、[[T4]]、[[FT3]]、[[FT4]]、[[TSH]]、TBG、[[TRH]]兴奋试验等。T3、T4可结构正常，有[[免疫活性]]，其值常常超过正常3倍多。

2.PBI值升高，BMR正常，过氯酸盐试验阴性，131Ⅰ吸碘率正常或升高。

3.血中LATS阴性，TGA(-)、TMA(-)。

4.[[染色体]]测定可发现异常。

5.DNA、核T3受体(TRs)、基因TRβ、TRα检测，TRβ基因发生点突变，[[碱基]]替换多出现在TRβ的T3结合区的中部及[[羟基]]端，即[[外显子]]6、7、8上，导致受体与T3亲和力下降。少数患者属[[常染色体隐性遗传]]者，基因分析发现TRβ基因大片缺失，出现受体DNA结合区及T3结合区上，病人均为[[纯合子]]，而仅有一条TRβ等位基因缺失的[[杂合子]]家族成员不发病。

1.[[X线]][[骨骺]]检查多有骨骺发育延迟，点彩状骨骺和其他骨骺[[畸形]]。

2.甲状腺[[B超]]检查了解[[甲状腺肿大]]程度，有无[[结节]]等。

3.其他测定如尿[[胱氨酸]]测定，5’-脱碘酶等生化检测等。
===甲状腺激素抵抗综合征的鉴别诊断===
鉴别诊断应排除[[Graves病]]、[[结节]]性甲肿伴[[甲亢]]、遗传性和获得性[[甲状腺]]结合[[球蛋白]]增多症、[[垂体瘤]][[TSH]]分泌异常[[综合征]]、[[克汀病]]或某些Pendred综合征等。其他还必须证明没有[[T4]]向T3转化障碍，因为一些非甲状腺[[疾病]]病态综合征患者的T4向T3转换减少，使[[血清]][[TT4]]或者[[FT4]]升高，但T3是低下的，一些药物也会产生这种情况。也有报道家族性遗传性[[血清白蛋白]]和T4结合升高，导致T4升高但T3正常。罕见的还有内源性产生血清T4或T3[[抗体]]，干扰T4或T3测定，引起T4或T3假性升高。

1.甲亢一般甲亢时T3、T4、[[FT3]]、FT4、rT3均有升高，而TSH常降低，而[[甲状腺激素]]不应症患者的TSH值多明显升高。

2.[[垂体]]性甲亢垂体瘤性甲亢是垂体瘤分泌TSH增多并伴有临床甲亢表现。分泌TSH增多的垂体性甲亢，其TSH可不受T3及T4的[[反馈]]性抑制，也不受[[TRH]]兴奋作用的调节，多为自主性调节与分泌，故脑[[CT]]扫描及[[MRI]][[蝶鞍]]检查均可发现垂体瘤或微[[腺瘤]]，而一般甲亢属[[自身免疫性疾病]]，可以鉴别诊断。

3.遗传性或获得性甲状腺[[结合蛋白]]增多症甲状腺结合蛋白有甲状腺结合球蛋白(TBG)、甲状腺结合[[前白蛋白]](TBPA)及[[白蛋白]]，其中以TBC结合最多，TBG水平升高，多有T3、T4升高，而FT3、FT4值正常。

4.[[甲状腺肿]]-[[耳聋]]综合征(pendred syndrome) 本病具有三大特征即家族性甲状腺肿、先天性[[神经性耳聋]]及高氯酸盐[[释放试验]]阳性，属[[常染色体隐性遗传]]性疾病，主要缺陷是甲状腺中过氧化酶缺乏和减少，造成甲状腺激素合成不足，发生[[代偿]]性甲状腺肿，甲状腺功能可为正常，其吸131Ⅰ试验可有中度亢进表现，与甲状腺激素不应症有区别，可以鉴别诊断。

5.克汀病([[呆小病]]) 与[[地方性甲状腺肿]]和[[缺碘]]有关，地方性甲状腺肿发病越多、病情越重，呆小病发病也越多，属[[常见病]]。由于防治措施得力，目前[[发病率]]大为减少。呆小病是由于[[妊娠期]]中[[胎儿]][[胚胎]]期和出生后[[碘缺乏]]与[[甲状腺功能低下]]所造成的胎儿及婴幼儿[[大脑]]中枢[[系统发育]][[分化]]障碍与呆小病，这与甲状腺激素不应症较少见，无流行等可以鉴别诊断。

甲状腺激素不应症与其他疾病的鉴别诊断主要靠[[分子]][[生物学]]技术，从分子生物学水平上证实甲状腺激素[[受体]]、受体后及其[[基因]]结构异常与缺陷，证实它是一种典型的[[受体病]]为最重要。

如果用分子[[生物学方法]]证明甲状腺激素受体基因有[[突变]]或甲状腺激素受体亲和力下降，则更有利于本病的诊断。分子生物学方法发现甲状腺激素受体突变有利[[产前诊断]]和家庭咨询，尤其是对家庭中有生长和(或)[[智力障碍]]成员的咨询。
==甲状腺激素抵抗综合征的并发症==
目前无相关资料。
==甲状腺激素抵抗综合征的西医治疗==
(一)治疗

[[甲状腺激素]]不应症[[临床表现]]有所区别，故治疗不同，未来可采用[[基因治疗]]，目前常用方法如下：

1.[[抗甲状腺]]药物治疗已知本病并不是由于甲状腺激素水平升高所致，而是[[受体]](核T3受体)对甲状腺激素不敏感，血中甲状腺激素水平升高，并具有[[代偿]]意义。使用抗甲状腺药物人为地降低血中T3、[[T4]]水平，可能加重甲减表现，促进[[甲状腺肿]]加重，并促进[[TSH]]分泌增多与[[垂体]]分泌TSH[[细胞]][[增生]]与肥大，尤其是儿童甲减对[[生长发育]]不利，所以不主张采用抗甲状腺药物治疗。只有对部分[[靶器官]]不反应型患者。可在观察下试用抗甲状腺药物治疗，如疗效不佳，及时停用。

2.甲状腺激素治疗可根据病情与类型应用及调整，全身性甲状腺激素不应症患者一般不需[[甲状腺素]]治疗，甲减型可采用T4及[[碘塞罗宁]](T3)治疗，尤其是对婴幼儿及青少年有益，可促进生长发育，缩小甲状腺肿及减少TSH分泌，一般采用[[左甲状腺素钠]](L-T4)片，2次/d，每次～200µg，应用T3制剂也有疗效。对于外周组织的甲状腺激素不应症应给予较大剂量的[[甲状腺]]制剂可使病情好转。对于垂体性的甲状腺激素不应症应控制[[甲亢]][[症状]]，可应用抗甲状腺药物或131Ⅰ治疗等。

3.[[糖皮质激素]]治疗糖皮质激素可减少TSH对[[TRH]]的兴奋反应，但甲状腺激素不应症患者是否有反应，尚无统一意见，有人采用[[地塞米松]]，4次/d，每次～3mg，[[溴隐亭]]每天2.5mg及左甲状腺素钠(L-T4)片，5次/d，每次mg，发现疗效甚好，但不宜长期应用，地塞米松的[[副作用]]较大。

4.多巴胺[[激动药]] 1984年，BaJorunas等报告应用溴隐亭治疗一例男性成人甲状腺激素不应症，开始剂量为每天2.5mg，渐增至每天10mg，疗程16个月，于用药7个月时其TSH水平下降，TSH及[[PRL]]对TRH的反应值下降，T4及T3水平升高，继续用药后其T4及T3水平下降，131Ⅰ吸碘率也下降，甲状腺肿缩小，但停用溴隐亭后4个月又复发。也可试用其他种类的[[多巴胺]]能激动药，但疗效也有待观察肯定。

5.[[生长抑素]]等可选用本药抑制TSH分泌，及三碘甲腺酐酸(triiodothyroacetic acid)和多巴胺等均可抑制TSH分泌。三碘甲腺酐酸结构与碘塞罗宁(T3)相似，对垂体有负反馈作用，但无升高[[代谢]]的副作用。此外，可给予[[普萘洛尔]]([[心得安]])每天30～60mg，有助于减轻临床症状。

6.基因治疗清楚发病机制后，可开展基因治疗与[[受体病]]治疗。

(二)预后

甲状腺激素不应症是遗传性受体[[疾病]]，目前尚无特效治疗方法，由于其临床分类不同，治疗反应多不一致，大多数临床学家普遍认为垂体性甲状腺激素不应症的疗效较好。而部分[[靶组织]]对甲状腺激素不应症的治疗较困难，且本病早期诊断多有困难，故对[[新生儿]]有家族史者应进行全面检查，尤其是对[[智力低下]]，聋哑和[[体型异常]]的患者更应注意。
==甲状腺激素抵抗综合征的护理==
本病属[[常染色体]]显性遗传，对于育龄妇女有家族史者应进行教育，最好是计划生育或节育。
==参看==
*[[内分泌科疾病]]
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甲状腺激素抵抗综合征 - 版本历史

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