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2014-03-02T16:11:52Z

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作为[[分子]][[生物学]]发展的重要组成部分，[[DNA重组]]及[[基因工程]]技术给生命科学带来了革命性变化，促进着生命科学各学科研究和应用的进步，对推动医学各领域的发展同样起着重要的作用。

== 一、对人类[[遗传信息]]的认识==

遗传信息决定[[生物]]的形态和特征，是生物生存之本。估计人类的[[基因组]][[DNA]]约有4×109bp，含有约5-10万个[[基因]]，但至今人类对自己赖以生存繁衍的这个庞大的遗传信息库还知之甚少，目前已经知道的人基因只占估计数的百分几，已搞清楚其表达调控者更寥寥无几，对占基因组80-90%不为[[蛋白质]][[编码序列]]的认识更少，因而实际上我们现在对自己生存的基础和实质只有很表面的肤浅认识，设想如果人类掌握了自身全部遗传信息的结构、功能、表达和调控，无疑将能够深刻认识人的生长、发育、生存、繁衍的整个生老病死历程，将能对[[疾病]]的诊断、治疗和预防提出极有效的措施，将能真正掌握自己生存和发展的命运。

DNA重组技术的出现和发展，就使人们有可能去深入探索这个重大的课题。1985年提出的人基因组研究计划（Human Genome Project）很快得到世界科学的响应，这个研究计划的目标是要阐明人类遗传信息的组成和表达，是迄今全球性生物学、医学领域最引人注目的巨大研究工程。DNA重组是完成这个任务的主要手段，其中包括大片段DNA克隆、DNA的大尺度分析、全自动DNA[[序列测定]]，基因组信息数据库的建立等新思维和新技术的不断出现和发展，再加上大规模引入其它领域先进的科学技术，原预定21世纪头10年绘制出完整的人类[[染色体]][[基因定位]]图、测定出人类基因组全部DNA序列，有望按期或提前完成。当然在这基础上要搞清楚全部人类基因的功能、各基因间的关系，[[基因表达]]调控、人类遗传信息的多样性等还要经历更长期和更艰苦的努力。但DNA重组技术促进了分子生物学迅速发展，给人类探索自身生命的奥秘展示了光明的前景。

生命关键的基础在于蛋白质与蛋白质、蛋白质与[[核酸]]相的相互作用，生物大分子的结构与功能的联系正是生命“活”的本质所在。凭借基因工程人们可以克隆获得天然的或任意设计的核酸序列，可以大量获得过去难以得到的生物体内极微量的活性蛋白质、可以设计获得任意定点[[突变]]（site-directed mutagenesis）的基因和蛋白质，这就为研究蛋白质与核酸的结构与功能、揭露生命的本质提供了很有力的手段。

== 二、基因工程药物与[[疫苗]]==

利用基因工程技术生产有应用价值的药物是当今医药发展一个重要的方向，现在世界上已有几千家[[生物技术]]公司，其中多数都生产医药或医药研究所需的[[试剂]]。利用基因工程技术生产药物有两个不同的途径：一是利用基因工程技术改造传统的制药工业，例如用DNA重组技术改造制药所需要的菌种或创建的菌种，提高[[抗菌素]]、[[维生素]]、[[氨基酸]]产量等；二是用克隆的基因表达生产有用的肽类和蛋白质药物或疫苗，虽然[[基因诊断]]和医药研究试剂的基因工程产品已经很多，但目前基因工程药物还只处在发展的早期，至今真正被[[卫生部]]门正式批准投放市场的基因工程肽或[[蛋白类]]治疗药物现在还不多，但正在开发的基因工程治疗药物却有几百种，且而逐年迅速增加，可见其具有的巨大潜力。基因工程药物不仅用于医药上，还能用于工农业上，促进生产的发展，已经投放市场或近期可望投放市场的基因中程药物可举出以下例子。

1、基因工程疫菌 [[乙型肝炎]]是常见的[[传染病]]，过去从病人[[血液]]中分离[[乙肝病毒]]的[[表面抗原]]作为疫苗，来源有限，价格昂贵，有潜在[[交叉感染]]的危险。现在克隆得病毒编码的HbsAg基因，使其表达获得大量HbsAg用作疫苗。1986年国正式批准基因工程[[乙肝疫苗]]投放市场，我国的科学工作者也克隆得在我国流行常见乙肝病毒亚型的HbsAg基因，研制得适用于我国[[乙肝基因工程疫苗]]，并已生产和使用。近期可能投放市场的还有[[甲型肝炎]]、[[巨细胞病毒]]、[[流行性出血热]]、[[轮状病毒]]、[[细菌性腹泻]]等基因工程疫苗。我军事医学科学院研制的仔畜[[腹泻]]基因工程疫苗，使仔畜免遭[[大肠杆菌]]腹泻之害，保护率达90%以上，为我国的肉食供应做出了贡献。

2、基因工程肽类药物由[[免疫细胞]]和其它[[细胞分泌]]的[[细胞因子]]是具有很高活动性的肽[[类分子]]，在调[[节细胞]]生长[[分化]]、调节[[免疫功能]]、参与[[炎症反应]]和[[创伤]]修复中起重要作用，其中许多很有应用价值，但其生成量极微，难以提取获得，基因工程则可克隆其基因，使之表达获得大量产物供用。传统的肽类[[激素]]，血液中的微量[[活性成分]]、[[酶类]]同样可用基因工程手段获得。表20-3列出一些已上市的正在研制的基因工程[[多肽]]药物。

表20-3 基因工程肽类药物

{| class="wikitable"
|-
| | 名称
| | 作用
|-
| | 各种[[干扰素]](interferon IFN)
| | 抗病毒、抗肿瘤、[[免疫调节]]
|-
| | 各种[[细胞]]介素(interleukins ,IL)
| | 免疫调节、促进造血
|-
| | 各种[[集落刺激因子]](colony stimulating factors ,CSF)
| | 刺激造血
|-
| | [[红细胞生成素]](erythropopoetin EPO)
| | 促进红细胞生成，治疗[[贫血]]
|-
| | [[肿瘤坏死因子]](tumor necrosis factor,TNF)
| | 杀伤[[肿瘤细胞]]、免疫调节、参与[[炎症]]和全身性反应
|-
| | [[表皮生长因子]](epidermal growth factor, EGF)
| | 促进细胞分裂、[[创伤愈合]]、[[胃肠道]][[溃疡]]防治
|-
| | [[神经生长因子]](nerve growth factor ,NGF)
| | 促进[[神经纤维]]再生
|-
| | 骨形态形成[[蛋白]](bone morphogenetic protein ,BMP)
| | 骨缺损修复、促进[[骨折愈合]]
|-
| | 组织[[纤溶酶]][[激活剂]](tissue-type plasminogen activator ,t-[[PA]])
| | 溶解[[血栓]]、治疗血栓疾病
|-
| | [[血凝]]因子Ⅷ、Ⅸ
| | 治疗[[血友病]]
|-
| | [[生长激素]]（rgowth hormone ,[[GH]]）
| | 治疗[[侏儒症]]
|-
| | [[胰岛素]](insulin)
| | 治疗[[糖尿病]]
|-
| | [[超氧化物歧化酶]](superoxide dismutase ,[[SOD]])
| | 清除[[自由基]]、抗组织损伤、[[抗衰老]]
|}

3、基因工程[[抗体]]　用传统[[细胞融合]][[杂交瘤]]技术制备的单克隆抗多数是鼠源性抗体，用于人体会产生[[免疫排斥]]反应，用杂交瘤方法制备人源性抗体又遇到难以克服的困难。用基因工程的方法可以不经过杂交瘤技术而直接获得特定的人的抗体基因克隆。也可以计算机辅助设计，用DNA重组技术将鼠源性抗体基因人源化，然后放入[[表达载体]]，表达产生人源化抗体。我国已成功克隆得到多种[[肿瘤]]、抗病毒、抗细胞因子、抗[[细胞受体]]等不同单克隆的基因，鼠源性抗人[[肝癌]]、抗人[[黑色素瘤]]、抗人纤维蛋白抗体基因的人源化工作正在进行，并已成功直接获得人源性抗[[乙型肝炎病毒]]抗体基因。不同类型的抗体基因已分别在[[细菌]]、昆虫细胞、培养的哺乳细胞和植物中表达。基因工程抗体被称为第三代抗体，其研制虽然刚起步，但已展示出良好的应用前景。

== 三、[[转基因动物]]和植物==

克隆的基因不仅导入细菌和培养的细胞，而且能转入动植物体内、改变其遗传特性。转基因动物（transgenic animals）就是指在其基因组内稳定地整合有[[外源基因]]、并能遗传给后代的动物。1979年Mintz等将SV40[[病毒]]NDA导入小鼠早期[[胚胎]]的[[囊胚腔]]，第一次得到载有人工导入外源基因的[[嵌合体]]小鼠（chimeicmorse）。1982年Palmiter等将克隆的生长激素基因用[[显微注射]]（microinjection）的方法直接导入小鼠[[受精卵]][[细胞核]]内，所得转基因的小鼠的肝、肌、心等组织都能产生生长激素，小鼠比原个体大几倍，称为“巨鼠”，使人们意识到转基因技术的巨大潜力及其在遗传育种方面的划时代意义，除受精卵外，从胚胎中分离的多潜能[[干细胞]]（[[ES细胞]],embryonic stem cells）也能接受外源基因发育成个体，外源基因的导入还可以采取[[逆转录病毒]]载体[[感染]]等方法。目前已经得到的转基因动物除鼠外还有转基因兔、羊、猪等。

利用转基因动物可以建立人类疾病的动物模型，为对人类疾病病因研究，以及测试新治疗方法提供了有力手段。例如用导入各种[[癌基因]]、致[[瘤病]]毒基因或其[[调控序列]]等的[[转基因小鼠]]，可以观察[[肿瘤发生]]的历程和影响因素；导入相关[[突变基因]]的转基因动物可以造出糖尿病、镰刀形细胞贫血、[[白内障]]等疾病模型；用[[肝炎病毒]]基因的转基因动物可以研究肝炎病毒基因在[[肝炎]]病中的作用，利用导入各种细胞因子基因、免疫功能基因、以及特定核酸序列的转基因动物可以从整体研究细胞因子、[[免疫]]调控、基因表达调控等问题。

近年来转基因动物技术又有新的发展。ES细胞导入与目的基因[[同源]]的序列，则在体内可以经[[同源重组]]使用的基因发生突变，这样成长起来的动物有目的基因的缺陷，这种技术称为基因打靶（gene targetting）。用基因打靶可以在整体水平上研究基因的功能，并能制造出遗传缺陷的疾病模型。

用转基因动物还能获得治疗人类疾病的重要的蛋白质。例如导入了[[凝血因子]]Ⅸ基因的转基因绵羊分泌的乳汁中含有丰富的凝血因子Ⅸ，能在效地用于血友病的治疗。

转基因技术在遗传育种上闯出了新路。成功获得“巨鼠”，激起了人们的创造优良品持家畜的热情。我国水生生物研究所将生长激素基因转入鱼受精卵，得到的转基因鱼生长显著加快、个体增大；转基因猪也正在研制中。

[[转基因植物]]在育种上也获得成绩。1994年比普遍西红柿保鲜时间更长的转基因西红柿投放市场，1996年转基因[[玉米]]、转基因[[大豆]]相继投入商品生产。美国最早研制得抗虫[[棉花]]，我国科学家将自己发展的[[蛋白酶抑制剂]]基因转入棉花获得抗棉铃虫的棉桦株。到1996年全世界已有250万公顷土地种植转基因植物。与按传统[[孟德尔遗传]]规律育种比较，转基因技术显出其优越和更大的潜力，提高光合作用、扩大固氮能力、提高[[营养价值]]、抗虫、抗病、抗旱等转基因植物都在研究中。将人的基因转入植物还可能获得医学上的治疗用途的药物，例如将人抗体基因转入烟草，从烟叶中就能提取得人的抗体蛋白。

== 四、基因诊断与[[基因治疗]]==

基因克隆和基因分析的手段得到与人类疾病有关的基因异常变化、以及[[致病微生物]]基因结构方面的知识，就可能用检测和分析基因的方法去诊断疾病。对与疾病相关的基因及其调控了解，就有可能导入外源目的基因去纠正[[基因缺陷]]或改变基因表达调控以期达到治疗疾病的目的。这些都是分子生物学进展在医学上重要的应用。因而本书列出两章专门讨论，在此不再重复叙述。

NDA[[重组]]技术和基因工程使人类进入了能动改造的生物界的新纪元，使医学发展到分子医学的新阶段。但由于人类对生物基因组的结构、基因表达调控等认识还很有限，因而分子生物学的成果在医学上的应用还处在初级阶段。新的基因工程药物虽然不断涌现，但已应用的还是少数，而且由于对[[基因产物]]的整体效应等研究还不够充分，即使已批准投入市场的基因工程药物，有的疗效还不很理想。基因诊断应用的范围尚有待扩大，基因治疗理想成功的例子还不多。转基因的工作还由于基因导入后在基因组上的定位整合等知识和技术尚不成熟，因而现在转基因的工作还很盲目、成功率还很低。这些都有待于进行许多扎实的基础研究，了解更多[[分子遗传学]]方面规律，并改进和创建新的技术，才能得到提高。然而探索着生命本质的分子生物学已经指出了光明的前程，随着科学的进步，肯定将逐步实现能按人们的意志去获得理想的结果，可以说“前途光明灿烂，道路曲折而遥远”。
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生物化学与分子生物学/DNA重组及基因工程技术对医学和生命科学发展的贡献 - 版本历史

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