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2014-02-06T05:23:07Z

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'''(一)[[DNA]]损伤的原因'''

1.DNA[[分子]]的自发性损伤

(1)DNA复制中的错误　以DNA为模板按[[碱基配对]]进行DNA复制是一个严格而精确的事件，但也不是完全不发生错误的。碱基配对的错误频率约为10-1－10-2，在DNA[[复制酶]]的作用下[[碱基]]错误配对频率降到约10-5-10-6，复制过程中如有错误的[[核苷酸]]参入，DNA[[聚合酶]]还会暂停催化作用，以其3′－5′外切[[核酸酶]]的活性切除错误接上的核苷酸，然后再继续正确的复制，这种校正作用广泛存在于[[原核]]和真核的DNA聚合酶中，可以说是对DNA复制错误的修复形式，从而保证了复制的准确性。但校正后的错配率仍约在10-10左右，即每复制1010个核苷酸大概会有一个碱基的错误。

(2)DNA的自发性化学变化　生物体内DNA分子可以由于各种原因发生变化，至少有以下类型：

a.碱基的异构互变　DNA中的4种碱基各自的[[异构体]]间都可以自发地相互变化(例如[[烯醇]]式与酮式碱基间的互变)，这种变化就会使碱基配对间的氢键改变，可使[[腺嘌呤]]能配上[[胞嘧啶]]、[[胸腺嘧啶]]能配上[[鸟嘌呤]]等，如果这些配对发生在DNA复制时，就会造成[[子代]]DNA序列与[[亲代]]DNA不同的错误性损伤，如图16－18所示。

{{图片|granl3zh.jpg|腺嘌呤的稀有互变异体与胞嘧啶}}

图16-18　腺嘌呤的稀有互变异体与胞嘧啶

(a)，或胸腺嘧啶的稀有[[互变异构体]]与鸟嘌呤

(b)的氢链形成导致下一世代中G-C配对取代A－T配对

b.碱基的[[脱氨]]基作用　碱基的环外氨基有时会自发脱落，从而胞嘧啶会变成[[尿嘧啶]]、腺嘌呤会变成[[次黄嘌呤]](H)、鸟嘌呤会变成[[黄嘌呤]](X)等，遇到复制时，U与A配对、H和X都与C配对就会导致子代DNA序列的错误变化。胞嘧啶自发脱氨基的频率约为每个[[细胞]]每天190个。

c.[[脱嘌呤]]与脱[[嘧啶]]　自发的水解可使嘌呤和嘧啶从DNA链的[[核糖]][[磷酸]]骨架[[上脱]]落下来。一个哺乳类细胞在37℃条件下，20h内DNA链上自发脱落的嘌呤约1000个、嘧啶约500个：估计一个长寿命不复制繁殖的哺乳类细胞(如神经细胞)在整个生活期间自发脱嘌呤数约为108，约占细胞DNA中总嘌呤数的3%。

d.碱基修饰与链断裂　[[细胞呼吸]]的副产物O2、H2O2等会造成DNA损伤，能产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，还可能引起DNA[[单链]]断裂等损伤，每个哺乳类细胞每天DNA单链断裂发生的频率约为5万次。此外，体内还可以发生DNA的[[甲基化]]，结构的其他变化等，这些损伤的积累可能导致老化。

由此可见，如果细胞不具备高效率的修复系统，[[生物]]的[[突变率]]将大大提高。

2.[[物理因素]]引起的DNA损伤　[[射线]]引起的DNA损伤是最引人注意的。

{{图片|granl8t0.jpg|[[胸腺嘧啶二聚体]]的形成}}

图16－19　胸腺嘧啶二聚体的形成

(1)[[紫外线]]引起的DNA损伤　DNA分子损伤最早就是从研究紫外线的效应开始的。当DNA受到最易被其吸收波长(～260nm)的紫外线照射时，主要是使同一条DNA链上相邻的嘧啶以[[共价键]]连成[[二聚体]]，相邻的两个T、或两个C、或C与T间都可以环[[丁基]]环(cyclobutane ring)连成二聚体，其中最容易形成的是TT二聚体，如图16－19所示。

人[[皮肤]]因受紫外线照射而形成二聚体的频率可达每小时5×104/细胞，但只局限在皮肤中，因为紫外线不能穿透皮肤。但[[微生物]]受紫外线照射后，就会影响其生存。紫外线照射还能引起DNA链断裂等损伤。

(2)[[电离辐射]]引起的DNA损伤　电离辐射损伤DNA有直接和间接的效应，直接效应是DNA直接吸收射线能量而遭损伤，间接效应是指DNA周围其他分子(主要是水分子)吸收射线能量产生具有很高反应活性的[[自由基]]进而损伤DNA。电离辐射可导致DNA分子的多种变化：

a.碱基变化　主要是由OH－自由基引起，包括DNA链上的碱基氧化修饰、[[过氧化物]]的形成、碱基环的破坏和脱落等。一般嘧啶比嘌呤更敏感。

b.脱氧核糖变化　脱氧核糖上的每个碳原子和[[羟基]]上的氢都能与OH－反应，导致脱氧核糖分解，最后会引起DNA链断裂。

c.DNA链断裂　这是电离辐射引起的严重损伤事件，断链数随照射剂量而增加。射线的直接和间接作用都可能使脱氧核糖破坏或[[磷酸二酯键]]断开而致DNA链断裂。DNA双链中一条链断裂称单链断裂(single strand broken)，DNA双链在同一处或相近处断裂称为双链断裂(doublestrand broken)。虽然单链断裂发生频率为双链断裂的10-20倍，但还比较容易修复；对[[单倍体]]细胞来说(如[[细菌]])一次双链断裂就是致死事件。

d.交联　包括DNA链交联和DNA-[[蛋白质]]交联。同一条DNA链上或两条DNA链上的碱基间可以共价键结合，DNA与蛋白质之间也会以共价键相连，[[组蛋白]]、[[染色质]]中的非组蛋白、调控[[蛋白]]、与复制和[[转录]]有关的酶都会与DNA共价键连接。这些交联是细胞受电离辐射后在[[显微镜]]下看到的[[染色体畸变]]的分子基础，会影响细胞的功能和DNA复制。

3.[[化学]]因素引起的DNA损伤

化学因素对DNA损伤的认识最早来自对化学武器杀伤力的研究，以后对[[癌症]][[化疗]]、化学致癌作用的研究使人们更重视[[突变]]剂或致癌剂对DNA的作用。

(1)[[烷化剂]]对DNA的损伤　烷化剂是一类亲电子的[[化合物]]，很容易与生物体中大分子的亲核[[位点]]起反应。烷化剂的作用可使DNA发生各种类型的损伤：

a.碱基烷基化。烷化剂很容易将烷基加到DNA链中嘌呤或嘧啶的N或O上，其中鸟嘌呤的N7和腺嘌呤的N3最容易受攻击，烷基化的嘌呤碱基配对会发生变化，例如鸟嘌呤N7被烷化后就不再与胞嘧啶配对，而改与胸腺嘧啶配对，结果会使G-C转变成A－T。

b.碱基脱落。烷化鸟嘌呤的[[糖苷键]]不稳定，容易脱落形成DNA上无碱基的位点，复制时可以插入任何核苷酸，造成序列的改变。

c.断链。DNA链的磷酸二酯键上的氧也容易被烷化，结果形成不稳定的磷酸三酯键，易在糖与磷酸间发生水解，使DNA链断裂。

d.交联。烷化剂有两类，一类是单功能基烷化剂，如甲基甲烷碘酸，只能使一个位点烷基化；另一类是以双功能基烷化剂，化学武器如[[氮芥]]、硫芥等，一些[[抗癌药物]]如[[环磷酰胺]]、[[苯丁酸氮芥]]、[[丝裂霉素]]等，某些致癌物如二乙基亚硝胺等均属此类，其两个功能基可同时使两处烷基化，结果就能造成DNA链内、DNA链间，以及DNA与蛋白质间的交联。

{{图片|granlbuy.jpg|氮芥引起DNA分子两条链在鸟嘌呤上的交联}}

图16－20　氮芥引起DNA分子两条链在鸟嘌呤上的交联

(a)交联附近的总图；(b)交联部分结构图

(2)碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤　人工可以合成一些碱基类似物用作促突变剂或抗癌药物，如5-[[溴尿嘧啶]](5-BU)、[[5-氟尿嘧啶]](5-[[FU]])、2-氨基腺嘌呤(2-AP)等。由于其结构与正常的碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而干扰DNA复制合成，例如5-BU结构与胸腺嘧啶十分相近，在酮式结构时与A配对，却又更容易成为烯醇式结构与G配对，在DNA复制时导致A－T转换为G-C。

还有一些人工合成或环境中存在的化学物质能专一修饰DNA链上的碱基或通过影响DNA复制而改变碱基序列，例如亚硝酸盐能使C脱氨变成U，经过复制就可使DNA上的G桟变成A桾对；羟胺能使T变成C，结果是A桾改成C桮对；[[黄曲霉]]素B也能专一攻击DNA上的碱基导致序列的变化，这些都是[[诱发突变]]的化学物质或致癌剂。

'''(二)DNA损伤的后果'''

上述损伤会最终导致DNA分子结构的变化，这种DNA分子水平上的突变(mutation)是整体遗传突变的基础。

归纳DNA损伤后分子最终的改变，有以下几种类型：

1.点突变(point mutation)　指DNA上单一碱基的[[变异]]。嘌呤替代嘌呤(A与G之间的相互替代)、嘧啶替代嘧啶(C与T之间的替代)称为转换(transition)；嘌呤变嘧啶或嘧啶变嘌呤则称为[[颠换]](transvertion)。

2.缺失(deletion)　指DNA链上一个或一段核苷酸的消失。

3.插入(insertion)　指一个或一段核苷酸插入到DNA链中。在为蛋白质编码的序列中如缺失及插入的核苷酸数不是3的整倍数，则发生[[读框]]移动(reading frame shift)，使其后所译读的[[氨基酸]]序列全部混乱，称为[[移码突变]](frameshift mutaion)。

4.倒位或转位(transposition)　指DNA链[[重组]]使其中一段核苷酸链方向倒置、或从一处迁移到另一处。

5.双链断裂　已如前述，对单倍体细胞一个双链断裂就是致死性事件。

突变或[[诱变]]对生物可能产生4种后果：①致死性；②丧失某些功能；③改变[[基因型]](genotype)而不改变表现型(phenotype)；④发生了有利于[[物种]]生存的结果，使生物进化。
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生物化学与分子生物学/DNA的损伤 - 版本历史

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