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生物化学与分子生物学/钙磷代谢的调节 - 版本历史
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112.247.67.26：以“{{Hierarchy header}} 体内钙、磷代谢的平衡主要由甲状旁腺素、1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>和降钙素来调节。 ===(一)甲状旁...”为内容创建页面
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<p>以“{{Hierarchy header}} 体内钙、磷代谢的平衡主要由<a href="/%E7%94%B2%E7%8A%B6%E6%97%81%E8%85%BA%E7%B4%A0" title="甲状旁腺素">甲状旁腺素</a>、1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>和<a href="/%E9%99%8D%E9%92%99%E7%B4%A0" title="降钙素">降钙素</a>来调节。 ===(一)甲状旁...”为内容创建页面</p>
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体内钙、磷代谢的平衡主要由[[甲状旁腺素]]、1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>和[[降钙素]]来调节。<br />
<br />
===(一)甲状旁腺素(Parathormone,[[PTH]])===<br />
<br />
1.合成及分泌<br />
<br />
甲状旁腺素是由[[甲状旁腺]][[主细胞]]合成和分泌的一种[[单链]][[多肽激素]]，成熟PTH含84个[[氨基酸残基]]，[[分子量]]约为9500。是维持血钙恒定的主要[[激素]]。<br />
<br />
PTH的合成遵循典型的胞内[[多肽]]合成途径。首先合成的是含115个[[氨基酸]]的前[[甲状旁腺激素]]原(Pre Pro PTH)。在[[粗面内质网]]切除N端25个氨基酸的[[信号肽]]，降解为[[激素原]](Pro PTH)，含90个氨基酸残基，无生理活性。Pro PTH在[[高尔基体]]中进一步切去N端6个氨基酸残基，组装为成熟的、具[[生物]]活性的PTH分泌颗粒。(图12－4)。<br />
<br />
{{图片|graakx3o.jpg|PTH及其[[前体]]的合成、分泌及[[代谢]]}}<br />
<br />
图12－4 PTH及其前体的合成、分泌及代谢<br />
<br />
完全相同的生物活性。主要[[受体]]结合[[位点]]在1－6，它的切除会导致全部生物活性丧失。C-未端片断不具有生物活性，但决定PTH的[[免疫原性]]，这在PTH[[放射免疫测定]]时应注意。<br />
<br />
PTH在[[血液]]中的半衰期仅数分钟，甲状旁腺细胞内PTH的储存亦有限。因而，[[分泌细胞]]不断进行PTH的合成及分泌。血钙是调节PTH水平的主要因素，血钙不仅调节PTH的分泌，而且影响PTH的降解。低血钙的即刻效应(几秒钟内)是刺激贮存的PTH的释放，而持续作用主要是抑制PTH的[[降解速度]]。后者是调节外周血PTH水平的主要机制。当血[[Ca]]2＋水平下降时，体内PTH降解速度减慢，血中PTH水平增高。此外，1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>与PTH分泌也有关系，当血中1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>增多时，PTH的分泌减少，降钙素则可促进PTH分泌。一方面是通过降低血钙的间接作用，另一方面可直接刺激甲状旁腺分泌PTH。<br />
<br />
(二)[[生理]]作用<br />
<br />
PTH作用的[[靶器官]]是[[肾脏]]，[[骨骼]]和[[小肠]]。PTH作用于[[靶细胞]]膜上[[腺苷酸环化酶]]系统，增加[[胞浆]]内cAMP及[[焦磷酸]]盐(PPi)的水平。前者促进[[线粒体]]内Ca2＋向胞浆透出，后者则作用于[[细胞膜]]外侧，增加Ca2＋向细胞内透入，使[[细胞浆]]Ca2＋浓度升高，于是细胞膜上的“钙泵”被激活，将Ca2＋大量输送到[[细胞]]外液。PTH作用的总效应是升高血钙。<br />
<br />
1.对骨的作用<br />
<br />
PTH具有促进成骨和溶骨的双重作用。实验研究表明小剂量PTH可促进[[成骨作用]]，而大剂量则可促进溶骨作用。PTH可刺激[[骨细胞]]分泌[[胰岛素样生长因子]]I(IGF桰)，从而促进骨胶原和[[基质]]的合成，利于成骨作用。临床上利用此作用，给[[骨质疏松症]]患者连续使用小剂量PTH治疗，取得良好疗效。另一方面PTH能使[[骨组织]]中[[破骨细胞]]的数量和活性增加，破骨细胞分泌各种[[水解酶]]，并且产生大量[[乳酸]]和[[柠檬酸]]等酸性物质，使[[骨基质]]及[[骨盐]]溶解，释放钙和磷到细胞外液。但PTH只引起血钙升高；而血磷却减少，其原因在于PTH对肾脏的作用。<br />
<br />
2.对肾脏的作用<br />
<br />
PTH对肾脏作用出现最早，主要是增加肾[[近曲小管]]对Ca2＋的[[重吸收]]，降低肾磷[[排泄]]阈并抑制[[肾小管]]对磷的重吸收。其机理是通过细胞膜受体和cAMP系统，改变细胞膜对Ca2＋通透性，使Ca2＋内流增多、胞浆内Ca2＋浓度升高，减低腔面对[[Na]]＋通透性，Na＋桯＋交换减少，Na＋、HCO3-排出增多，磷排出也相应增加。同时，通过[[浆膜]]面的“钙泵”使Ca2＋进入血液，其结果使尿钙减少，尿磷增多，最终使血钙升高，血磷降低。<br />
<br />
3.对小肠的作用<br />
<br />
PTH对小肠的钙、磷吸收的影响，一般认为是通过激活肾脏1α-[[羟化酶]]，促进1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>的合成而间接发挥作用的，此效应出现得较为缓慢。<br />
<br />
===(二)1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>===<br />
<br />
1.合成及调节<br />
<br />
1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>是一种激素，由[[维生素D3]]在体内代谢生成，是维生素D3在体内的主要生理活性形式。维生素D3及其前体在[[皮肤]]、肝、肾等经过一系列的[[酶促反应]]生成1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>，再经血液运输到小肠、骨及肾等靶器官发挥生理作用。<br />
<br />
皮肤：[[胆固醇]]代谢中间产物在皮肤分布较多。在[[紫外线]]照射下先转变为前维生素D3(previtamin D3)，后者在[[体温]]条件下经36小时自动异构化为维生素D3(图12－5)。<br />
<br />
{{图片|graakpyc.jpg|维生素D3的生成}}<br />
<br />
图12－5 维生素D3的生成<br />
<br />
(2)[[肝脏]]：皮下转化生成及[[肠道]]吸收的维生素D3入血后，与[[维生素D]][[结合蛋白]](DBP)结合运送到肝脏，在[[肝细胞]][[微粒体]]中维生素D－25羟化酶[[催化]]，转变为25－（OH)D3。维生素D－25羟化酶受产物25－（OH)D3的[[反馈]]抑制。合成的25－（OH)D3再与DBP结合而运输，它是[[血浆]]中维生素D3的主要形式。<br />
<br />
(3)肾脏：肝脏生成的25－OH)D3经血运往肾脏，在肾近曲小管[[上皮细胞]]线粒体内1α-羟化酶系(包括[[黄素酶]]、[[铁硫蛋白]]和[[细胞色素]]P450)的作用下，转变成1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>。此外，肾脏中还有24，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>及1，24，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>等代谢产物。其活性均较弱。(图12－6)。<br />
<br />
{{图片|graaku0s.jpg|维生素D3的代谢}}<br />
<br />
图12－6 维生素D3的代谢<br />
<br />
(4)调节：1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>的合成受多种因素影响和调控。主要通过1α-羟化酶调节，主要影响因素有PTH、血液和细胞外液[[磷酸盐]]浓度、1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>及血钙等。<br />
<br />
PTH是1α-羟化酶的主要调节者。PTH能促进1α-羟化酶合成，抑制24α-羟化酶，从而使25－(OH)D3转变为1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>增多，转变为24，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>减少。低血钙由于使PTH升高而刺激1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>的生成。低血磷可刺激1α-羟化酶活性，且低血磷刺激1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>合成作用不依赖于PTH。此外，维生素D3不仅不受1α-羟化酶作用，而且还抑制1α-羟化酶。<br />
<br />
2.1，25—OH)2D<sub>3</sub>的生理作用<br />
<br />
1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>作用的靶器官是小肠、骨，而对肾脏作用较弱。<br />
<br />
(1)对小肠的作用：1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>能促进小肠对钙、磷的吸收，这是其最主要的生理功。1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>与小肠粘膜细胞内的特异胞浆受体结合，进入[[细胞核]]内，促进[[DNA]][[转录]]生成mRNA，从而使[[钙结合蛋白]](calciumbinding protein,CaBp)和 Ca2＋－[[Mg]]2＋[[ATP]]酶)合成增高。从而使进Ca2＋的吸收转运。同时1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>可影响小肠粘膜细胞膜[[磷脂]]的合成及不饱合脂肪酸的量，增加Ca2＋的通透性，利于肠腔内Ca2＋的吸收。1，25—OH)2D3促进Ca2＋吸收同时伴随磷吸收的增强，但对磷吸收的作用机制尚未了解清楚。<br />
<br />
(2)对骨的作用，1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>对骨亦有溶骨和成骨的双重作用。体外实验证明，1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>能刺激破骨细胞活性和加速破骨细胞的生成，从而促进溶骨作用。在体内则与PTH协同作用，促进破骨细胞[[增生]]，并增强其破骨作用。另一方面，由于1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>增加小肠对钙、磷的吸收，提高血钙、血磷，又促进[[钙化]]。同时，1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>还刺激[[成骨细胞]]分泌[[胶原]]等，促进骨的生成。所以，在钙、磷供应充足时，1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>主要促进成骨。当血钙降低、肠道钙吸收不足时，主要促进溶骨，使血钙升高。<br />
<br />
(3)对肾的作用1，25—(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>可促进肾小管对钙、磷的重吸收。但此作用较弱，处于次要地位。只在骨骼生长和修复期，钙、磷供应不足情况下较明显。<br />
<br />
1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>总的调节效果是使血钙、血磷增高。<br />
<br />
===(三)降钙素(CalcitoninCT)===<br />
<br />
1.[[化学]]本质<br />
<br />
降钙素是由[[甲状腺]][[滤泡旁细胞]](又称C细胞)所分泌的一种单链多肽类激素，由32个氨基酸组成，分子量为3500。N-末端1，7位氨基酸为[[半胱氨酸]]，以[[二硫键]]相连，形成一个封闭环，C-末端为[[脯氨酸]]。[[分子]]内部的氨基酸顺序变化较大，不同种类[[CT]]，32个氨基酸中只有9个位置是相同的(图127)。但从体结构来看，这几种CT的结构又很相似，其所有亲水和疏<br />
<br />
{{图片|graakkqc.jpg|猪、牛、鲑鱼和人类降钙素的共性结构}}<br />
<br />
图12－7 猪、牛、鲑鱼和人类降钙素的共性结构<br />
<br />
水氨基酸残基的位置相对固定。如疏水基的[[酪氨酸]]、[[苯丙氨酸]]、[[亮氨酸]]在分子中有规律的间隔出现(4、9、12、16、19、22位)，带电荷的酸性氨基酸都在15和30位上。如[[天冬氨酸]]、[[谷氨酸]]、[[甘氨酸]]。所以每种CT对各种哺乳动物都有生物活性。一般认为CT生物活性有赖于分子中32个氨基酸结构的完整性，目前对此说法有一些新的见解，并取得一些新进展。例如人工合成一种自1922氨基酸残基单个缺失或片断缺失的鲑鱼CT同类物，其降钙作用为天然鲑鱼CT的2倍。<br />
<br />
2.CT的合成与分泌<br />
<br />
在人甲状腺C细胞中以CT mRNA为模板的最初翻译产物是分子量约15000的[[蛋白]]，经过修饰先转变为分子量12000的产物，最后转变为3500的成熟CT。血钙是影响CT分泌的主要因素。血钙升高可刺激CT的分泌。血钙降低则抑制CT的分泌，但CT合成的速度不受影响，因而细胞内CT含量增高。甲状旁腺功能低下患者，其C细胞中CT含量亦增多。<br />
<br />
3.CT的生理功能<br />
<br />
CT作用的靶器官也主要为骨和肾，其作用与PTH相反，其作用是抑制破骨作用，抑制钙、磷的重吸收，降低血钙和血磷。<br />
<br />
目前已发现在骨、肾、肠粘膜、[[精子]]等细胞上有CT受体，CT与受体结合激活腺苷酸环化酶，通过cAMP发挥生物效应。近来发现随着细胞内Ca2＋增加而出现CT的功能效应，有人提出Ca2＋是CT作用于破骨细胞的[[第二信使]]。<br />
<br />
(1)CT对骨的作用：CT直接抑制破骨细胞的生成，又可加速破骨细胞转化为成骨细胞，因而增强成骨作用，抑制骨盐溶解、降低血钙、血磷浓度。<br />
<br />
(2)CT对肾的作用：CT直接抑制肾小管对钙、磷离子的重吸收，从而使尿磷，尿钙排出增多，同时还可通过抑制肾1α-羟化酶而减少1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>的生成而间接抑制肠道对钙、磷的吸收率，结果使血浆钙、磷水平下降。<br />
<br />
(3)对小肠作用：通过抑制1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>生成间接抑制钙的吸收，一般认为无直接作用。<br />
<br />
综上可见，PTH，1，25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub>、及CT均可调节钙、磷代谢，三者相互协调，相互制约、以维持血中钙、磷的[[动态平衡]]。三者对钙、磷代谢的调总结于表12－2。<br />
<br />
表12-2 三种激素对钙、磷代谢的调节<br />
<br />
{| class="wikitable"<br />
|<br />
| PTH<br />
| 1,25-(OH)<sub>2</sub>D<sub>3</sub><br />
| CT<br />
|-<br />
| 血钙<br />
| ↑<br />
| ↑<br />
| ↓<br />
|-<br />
| 血磷<br />
| ↓<br />
| ↑<br />
| ↓<br />
|-<br />
| 小肠钙吸收<br />
| ↑<br />
| ↑↑<br />
| ↓<br />
|-<br />
| 小肠磷吸收<br />
| ↑<br />
| ↑<br />
| ↓<br />
|-<br />
| 肾钙重吸收<br />
| ↓<br />
| ↑<br />
| ↓<br />
|-<br />
| 溶肾作用<br />
| ↑↑<br />
| ↑<br />
| ↓<br />
|-<br />
| 成骨作用<br />
| ↑<br />
| ↑<br />
| ↑<br />
|}<br />
{{Hierarchy footer}}<br />
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