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2014-02-06T05:24:22Z

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'''(一)[[蛋白质]]的[[一级结构]]与其[[构象]]及功能的关系'''

蛋白质一级结构是空间结构的基础，特定的空间构象主要是由蛋白质[[分子]]中肽链和[[侧链]]R基团形成的次级键来维持，在生物体内，蛋白质的[[多肽]]链一旦被合成后，即可根据一级结构的特点自然折叠和盘曲，形成一定的空间构象。

Anfinsen以一条肽链的蛋白质[[核糖核酸酶]]为对象，研究[[二硫键]]的还原和氧化问题，发现该酶的124个[[氨基酸残基]]构成的多肽链中存在四对二硫键，在大量β－[[巯基]][[乙醇]]和适量[[尿素]]作用下，四对二硫键全部被还原为桽H，酶活力也全部丧失，但是如将尿素和β－巯基乙醇除去，并在有氧条件下使巯基缓慢氧化成二硫键，此时酶的活力水平可接近于天然的酶。Anfinsen在此基础上认为蛋白质的一级结构决定了它的二级、[[三级结构]]，即由一级结构可以自动地发展到二、三级结构(图1-10)。

一级结构相似的蛋白质，其基本构象及功能也相似，例如，不同种属的生物体分离出来的同一功能的蛋白质，其一级结构只有极少的差别，而且在系统发生上进化位置相距愈近的差异愈小(表1-2，表1－3)。

表1-2　[[胰岛素]]分子中氨基酸残基的差异部分

{| class="wikitable"
|-
| rowspan="2" | 胰岛素来源
| colspan="4" | 氨基酸残基的差异部分
|-
| | A5
| | A6
| | A10
| | A30
|-
| | 人
| | Thr
| | Ser
| | Ile
| | Thr
|-
| | 猪
| | Thr
| | Ser
| | Ile
| | Ala
|-
| | 狗
| | Thr
| | Ser
| | Ile
| | Ala
|-
| | 兔
| | Thr
| | Ser
| | Ile
| | Ser
|-
| | 牛
| | Ala
| | Ser
| | Val
| | Ala
|-
| | 羊
| | Ala
| | Gly
| | Val
| | Ala
|-
| | 马
| | Thr
| | Gly
| | Ile
| | Ala
|-
| | 抹香猄
| | Thr
| | Ser
| | Ile
| | Ala
|-
| | 鲤猄
| | Ala
| | Ser
| | Thr
| | Ala
|}

表1-3　[[细胞色素C]]分子中氨基酸残基的差异数目及分歧时间

{| class="wikitable"
|-
| | 不同种属
| | 氨基酸残基的差异数目
| | 分歧时间(百万年)
|-
| | 人-猴
| | 1
| | 50-60
|-
| | 人-马
| | 12
| | 70-75
|-
| | 人-狗
| | 10
| | 70-75
|-
| | 猪-牛-羊
| | 0
| |
|-
| | 马-牛
| | 3
| | 60-65
|-
| | 哺乳类-鸡
| | 10-15
| | 280
|-
| | 哺乳类-猢
| | 17-21
| | 400
|-
| | [[脊椎动物]]-[[酵母]]
| | 43-48
| | 1,100
|}

{{图片|gra1ukwx.jpg|核糖核酸酶的变性和[[复性]]示意图}}

图1-11　核糖核酸酶的变性和复性示意图

(A)天然核糖核酸酶(B)变性[[失活]](C)“错乱”核糖核酸酶

[[促肾上腺皮质激素]]([[ACTH]])和[[促黑激素]](MSH)均为[[垂体]]分泌的[[多肽激素]]。α-MSH和ACTh 4～10位的[[氨基酸]]结构与β－MSH的11～17位一样，故ACTH有较弱的MSH的[[生理]]作用(图1-12)。

在蛋白质的一级结构中，参与功能活性部位的[[残基]]或处于特定构象关键部位的残基，即使在整个分子中发生一个残基的异常，那么该蛋白质的功能也会受到明显的影响。被称之为“[[分子病]]”的镰刀状[[红细胞]]性[[贫血]]仅仅是574个氨基酸残基中，一个氨基酸残基即β[[亚基]]N端的第6号氨基酸残基发生了[[变异]]所造成的，这种变异来源于[[基因]]上[[遗传信息]]的[[突变]](如图1-13)。

{{图片|gra1uqv1.jpg|ACTH、α-MSH和β-MSH一级结构比较}}

图1-12　ACTH、α-MSH和β-MSH一级结构比较

{| class="wikitable"
|-
| rowspan="3" | 正常
| | [[DNA]]
| | ……TGt GGG CTT CTT [[TTT]]……
|-
| | mRNA
| | ACA CCC GAA GAA AAA
|-
| | DNA(β亚基）
| | N端…苏-脯-谷-谷-赖……
|-
| rowspan="3" | 异常
| | DNA
| | ……TGT GGG GAT CTT TTT……
|-
| | mRNA
| | ……ACa CCC GUA GAA AAA……
|-
| | hbs(β亚基）
| | N端…苏-脯-缬-谷-赖……
|}

图1-13　镰刀状红细胞性贫血[[血红蛋白]]遗传信息的异常

'''(二)蛋白质空间橡象与功能活性的关系'''

蛋白质多种多样的功能与各种蛋白质特定的空间构象密切相关，蛋白质的空间构象是其功能活性的基础，构象发生变化，其功能活性也随之改变。蛋白质变性时，由于其空间构象被破坏，故引起功能活性丧失，[[变性蛋白]]质在复性后，构象复原，活性即能恢复。

在生物体内，当某种物质特异地与蛋白质分子的某个部位结合，触发该蛋白质的构象发生一定变化，从而导致其功能活性的变化，这种现象称为蛋白质的[[别构效应]](allostery)。

蛋白质(或酶)的别构效应，在生物体内普遍存在，这对物质[[代谢]]的调节和某些生理功能的变化都是十分重要的。

现以血红蛋白(hemoglobin,简写[[Hb]])为例来说明构象与功能的关系。

血红蛋白是红细胞中所含有的一种[[结合蛋白质]]，它的蛋白质部分称为[[珠蛋白]](globin)，非蛋[[白质]]部分(辅基)称为血红素(见图1-14)。Hb分子由四个亚基构成，每一亚基结合一分子血红素。正常成人Hb分子的四个亚基为两条α链，两条β链。α链由141个氨基酸残基组成，β链由146个氨基酸残基组成，它们的一级结构均已确定。每一亚基都具有独立的三级结构，各肽链折叠盘曲成一定构象，β亚基中有8个α-螺旋区(分别称A、B……H螺旋区)，α亚基中有7个α-螺旋区。在此基础上肽链进一步折叠形成球状，依赖侧链间形成的各种次级键维持稳定，使之球形表面为亲水区，球形向内，在E和F螺旋段间的20多个巯水氨基酸侧链构成口袋形的疏水区，辅基血红素就嵌接在其中，α亚基和β亚基构象相似，最后，四个亚基α2β2聚合成具有[[四级结构]]的Hb分子(见图1-15)。在此分子中，四个亚基沿中央轴排布四方，两α亚基沿不同方向嵌入两个β亚基间，各亚基间依多种次级健联系，使整个分子呈球形，这些次级键对于维系Hb分子空间构象有重要作用，例如在四亚基间的8对[[盐键]](图1-16)，它们的形成和断裂将使整个分子的空间构象发生变化。

{{图片|gra1ui6p.jpg|血红素的结构式}}

图1-14 血红素的结构式

{{图片|gra1unoe.jpg|血红蛋白β亚基的构象}}

图1-15　血红蛋白β亚基的构象

ABCDEFGH分别代表不同的α-螺旋区。共有八个螺旋区；阿拉伯数字代表在该区氨基酸残基的序号；a-螺旋区之间的移行部位为无规卷曲，用AB，CD，EF，FG…等表示。C1，E7，C5，CF，C3，E3，的中间为血红素，其中较大的黑点代表Fe2+。

{{图片|gra1uwe1.jpg|血红蛋白亚基间盐键示意图}}

图1-16 血红蛋白亚基间盐键示意图

{{图片|gra1ufjj.jpg|铁原子在氧合时落入血红素平面}}

图1-7　铁原子在氧合时落入血红素平面

{{图片|gra1utme.jpg|}}

图1-18

{{图片|gra1uclc.jpg|Hb的[[氧饱和]]曲线}}

图1-19　Hb的氧饱和曲线

Hb在体内的主要功能为运输氧气，而Hb的别位效应，极有利于它在肺部与O2结合及在周围组织释放O2。

Hb是通过其辅基血红素的Fe++与氧发生可逆结合的，血红素的铁原子共有6个配位键，其中4个与血红素的吡咯环的N结合，一个与珠蛋白亚基F螺旋区的第8位[[组氨酸]](F8)残基的[[咪唑基]]的N相连接，空着的一个配位键可与O2可逆地结合，[[结合物]]称氧合血红蛋白。

在血红素中，四个吡咯环形成一个平面，在未与氧结合时Fe++的位置高于平面0.7Å，一旦O2进入某一个α亚基的疏水“口袋”时，与Fe++的结合会使Fe++嵌入[[四吡咯]]平面中，也即向该平面内移动约0.75Å(图1-17)，铁的位置的这一微小移动，牵动F8组氨酸残基连同F螺旋段的位移，再波及附近肽段构象，造成两个α亚基间盐键断裂，使亚基间结合变松，并促进第二亚基的[[变构]]并氧合，后者又促进第三亚基的氧合(图1-18)使Hb分子中第四亚基的氧合速度为第一亚基开始氧合时速度的数百倍。此种一个亚基的[[别构]]作用，促进另一亚基变构的现象，称为亚基间的协同效应(cooperativity)，所以在不同[[氧分压]]下，Hb氧饱和曲线呈“S”型(图1-19)。
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