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2014-02-06T05:25:13Z

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人体内的脂肪酸大部分来源于食物，为外源性脂肪酸，在体内可通过改造加工被人体利用。同时机体还可以利用糖和[[蛋白]]转变为脂肪酸称为内源性脂肪酸，用于[[甘油三酯]]的生成，贮存能量。合成脂肪酸的主要器官是[[肝脏]]和[[哺乳期]][[乳腺]]，另外[[脂肪组织]]、[[肾脏]]、[[小肠]]均可以合成脂肪酸，合成脂肪酸的直接原料是[[乙酰]]CoA，消耗[[ATP]]和NADPH，首先生成十六碳的软脂酸，经过加工生成人体各种脂肪酸，合成在[[细胞质]]中进行。

=== (一)软脂酸的生成===

脂肪酸的合成首先由乙酰CoA开始合成，产物是十六碳的[[饱和脂肪酸]]即软酯酸(palmitoleic acid)。

1.乙酰CoA的转移

乙酰CoA可由糖氧化分解或由脂肪酸、酮体和蛋白分解生成，生成乙酰CoA的反应均发生在[[线粒体]]中，而脂肪酸的合成部位是[[胞浆]]，因此乙酰CoA必须由线粒体转运至胞浆。但是乙酰CoA不能自由通过线粒体膜，需要通过一个称为[[柠檬酸]][[丙酮]]酸循环(citratepyruvate cycle)来完成乙酰CoA由线粒体到胞浆的转移。首先在线粒体内，乙酰CoA与[[草酰乙酸]]经柠檬酸[[合成酶]][[催化]]，缩合生成柠檬酸，再由线粒体内膜上相应载体协助进入胞液，在胞液内存在的柠檬酸[[裂解酶]](citrate lyase)可使柠檬酸裂解产生乙酰CoA及草酰乙酸。前者即可用于生成脂肪酸，后者可返回线粒体补充合成柠檬酸时的消耗。但草酰乙酸也不能自由通透线粒体内膜，故必须先经[[苹果]]酸[[脱氢酶]]催化，还原成苹果酸再经线粒体内膜上的载体转运入线粒体，经氧化后补充草酰乙酸。也可在[[苹果酸酶]]作用下，氧化脱羧生成丙酮酸，同时伴有NADPH的生成。丙酮酸可经内膜载体被转运入线粒体内，此时丙酮酸可再羧化转变为草酰乙酸。每经柠檬酸丙酮酸循环一次，可使一分子[[乙酸]]CoA由线粒体进入胞液，同时消耗两分子ATP，还为机体提供了NADPH以补充合成反应的需要(见图5-15)。

{{图片|gra3qx9r.jpg|柠檬酸-丙酮酸循环}}

图5-15　柠檬酸-丙酮酸循环

2.[[丙二酰]]CoA的生成

乙酰CoA由乙酰CoA[[羧化酶]](acetyl CoA carboxylase)催化转变成丙二酰CoA(或称丙二酸单酰CoA)反应如下：

{{图片|gra3r3dn.jpg|}}

乙酰CoA羧化酶存在于胞液中，其辅基为生物素，在反应过程中起到携带和转移羧基的作用。该反应机理类似于其他依赖[[生物素]]的羧化反应，如催化丙酮酸羧化成为草酰乙酸的反应等。

{{图片|gra3rbas.jpg|[[原核生物]]脂肪酸[[合成酶复合物]]生成软脂酸(16：0)}}

图5-16　原核生物脂肪酸合成酶复合物生成软脂酸(16：0)

由乙酰CoA羧化酶催化的反应为脂肪酸合成过程中的[[限速步骤]]。此酶为一[[别构酶]]，在[[变构]]效应剂的作用下，其无活性的单体与有活性的[[多聚体]](由10?0个单体呈线状排列)之间可以互变。柠檬酸与异柠檬酸可促进单体聚合成多聚体，增强[[酶活性]]，而长链脂[[肪酸]]可加速解聚，从而抑制该酶活性。乙酰CoA羧化酶还可通过依赖于cAMP的[[磷酸]]化及去磷酸化修饰来调节酶活性。此酶经磷酸化后活性丧失，如[[胰高血糖素]]及[[肾上腺素]]等能促进这种磷酸化作用，从而抑制脂肪酸合成；而[[胰岛素]]则能促进酶的去磷酸化作用，故可增强乙酰CoA羧化酶活性，加速脂肪酸合成。

同时乙酰CoA羧化酶也是[[诱导酶]]，长期高[[糖低]]脂饮食能诱导此酶生成，促进脂肪酸合成；反之，高脂低糖饮食能抑制此酶合成，降低脂肪酸的生成。

3.软脂酸的生成

软脂酸的合成实际上是一个重复循环的过程，由1分子乙酰CoA与7分子丙二酰CoA经转移、缩合、加氢、[[脱水]]和再加氢重复过程，每一次使碳链延长两个碳，共7次重复，最终生成含十六碳的软脂酸(图5-16)。

{{图片|gra3r0ul.jpg|}}

在原核生物(如[[大肠杆菌]]中)催化此反应的酶是一个由7种不同功能的酶与一种[[酰基载体蛋白]](acyl carrier protein，[[ACP]])聚合成的[[复合体]]。在[[真核生物]]催化此反应是一种含有双[[亚基]]的酶，每个亚基有7个不同催化功能的结构区和一个相当于ACP的结构区，因此这是一种具有多种功能的酶。

脂肪酸合成需消耗ATP和NADPH+H+,NADPH主要来源于[[葡萄糖]]分解的磷酸[[戊糖]]途径。此外，苹果酸氧化脱羧也可产生少量NADPH。

脂肪酸合成过程不是β-氧化的逆过程，它们反应的组织，[[细胞定位]]，转移载体，[[酰基]]载体，限速酶，[[激活剂]]，[[抑制剂]]，供氢体和受氢体以及反应[[底物]]与产物均不相同(表5-6)。

表5-6　脂肪酸合成和分解的比较

{| class="wikitable"
|-
| |
| | 合成
| | 分解
|-
| | 反应最活跃时期
| | 高糖膳食后
| | [[饥饿]]
|-
| | 刺激[[激素]]
| | 胰岛素/胰高血糖素高比值
| | 胰岛素／胰高血糖素低比值
|-
| | 主要组织定位
| | 肝脏为主
| | [[肌肉]]、肝脏
|-
| | 亚细胞定位
| | 胞浆
| | 线粒体为主
|-
| | 酰基载体
| | 柠檬酸（线粒体到胞浆）
| | [[肉毒碱]]（胞浆到线粒体）
|-
| | 含磷酸酰疏基乙胺的活性载体
| | 酰基载体蛋白区，CoA
| | CoA
|-
| | [[氧化还原]][[辅因子]]
| | NADPH
| | NAD+，FAD
|-
| | 二碳[[供体]]/产物
| | 丙二酰CoA；酰基供体
| | 乙酰CoA：产物
|-
| | 激活剂<br /> 抑制剂
| | 柠檬酸脂[[辅酶]]CoA（抑制乙酰CoA羧化酶）
| | 丙二酰CoA（抑制肉毒碱[[酰基转移酶]]）
|-
| | 反应产物
| | 软脂酸
| | [[乙酰辅酶]]A
|}

=== (二)其它脂肪酸的生成===

人体内不仅有软脂酸，还有碳链长短不等的其它脂肪酸，也有各种[[不饱和脂肪酸]]，除营养[[必需脂肪酸]]依赖食物供应外，其它脂肪酸均可由软脂酸在细胞内加工改造而成。

1.碳链的延长和缩短

脂肪酸碳链的缩短在线粒体中经β-氧化完成，经过一次β-氧化循环就可以减少两个碳原子。

脂肪酸碳链的延长可在滑面[[内质网]]和线粒体中经脂肪酸延长酶体系催化完成。

在内质网，软脂酸延长是以丙二酰CoA为二碳单位的供体，由NADPH+H+供氢，亦经缩合脱羧、还原等过程延长碳链，与胞液中脂肪酸合成过程基本相同。但催化反应的酶体系不同，其脂肪酰基不是以ACP为载体，而是与[[辅酶A]]相连参加反应。除脑组织外一般以合成[[硬脂酸]](18C)为主，脑组织因含其他酶，故可延长至24碳的脂肪酸，供脑中[[脂类]][[代谢]]需要。

在线粒体，软脂酸经线粒体脂肪酸延长酶体系作用，与乙酰CoA缩合逐步延长碳链，其过程与脂肪酸β氧化逆行反应相似，仅烯[[脂酰]]CoA[[还原酶]]的辅酶为NADPH+H+与β氧化过程不同。通过此种方式一般可延长脂肪酸碳链至24或26碳，但以硬脂酸最多。

2.脂肪酸脱[[饱和]]

人和动物组织含有的不饱和脂肪酸主要为软[[油酸]](16：1△9)、油酸(18：1△9)、[[亚油酸]](18：2△9，12)、[[亚麻酸]](18：3△9，12，15)、[[花生四烯酸]](20：4△5，8，11，14)等。其中最普通的[[单不饱和脂肪]]酸棗软油酸和油酸可由相应的脂肪酸活化后经[[去饱和酶]](acylCoAdesaturase)催化脱氢生成。这类酶存在于滑面内质网，属混合功能[[氧化酶]](见肝脏代谢章)。因该酶只催化在△9形成双键，而不能在C10与末端甲基之间形成双键，故亚油酸(linoleate)、亚麻酸(linolenate)及花生四烯酸(arachidonate)在体内不能合成或合成不足。但它们又是机体不可缺少的，所以必须由食物供给，因此，称之为必需脂肪酸(essential fatty acid)。植物组织含有可以在C10与末端甲基间形成双键(即ω3和ω6)的去饱和酶，能合成以上3种[[多不饱和脂肪酸]]。当食入亚油酸后，在动物体内经碳链加长及[[去饱和]]后，可生成花生四烯酸。

{{图片|gra3r8n2.jpg|}}

=== (三)脂肪酸合成的调节===

乙酰CoA羧化酶催化的反应是脂肪酸合成的限速步骤，很多因素都可影响此酶活性，从而使脂肪酸合成速度改变。脂肪酸合成过程中其他酶，如脂肪酸合成酶、柠檬酸裂解酶等亦可被调节。

1.[[代谢物]]的调节

在高脂膳食后，或因饥饿导致脂肪动员加强时，细胞内软脂酰CoA增多，可[[反馈]]抑制乙酰CoA羧化酶，从而抑制体内脂肪酸合成。而进食糖类，[[糖代谢]]加强时，由糖氧化及磷酸戊糖循环提供的乙酰CoA及NADPH增多，这些合成脂肪酸的原料的增多有利于脂肪酸的合成。此外，糖氧化加强的结果，使细胞内ATP增多，进而抑制异柠檬酸脱氢酶，造成异柠檬酸及柠檬酸堆积，在线粒体内膜的相应载体协助下，由线粒体转入胞液，可以[[别构激活]]乙酰CoA羧化酶。同时本身也可裂解释放乙酰CoA，增加脂肪酸合成的原料，使脂肪酸合成增加。

2.激素的调节

胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素及[[生长素]]等均参与对脂肪酸合成的调节。

胰岛素能诱导乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶及柠檬酸裂解酶的合成，从而促进脂肪酸的合成。此外，还可通过促进乙酰CoA羧化酶的去磷酸化而使酶活性增强，也使脂肪酸合成加速。

胰高血糖素等可通过增加cAMP，致使乙酰CoA羧化酶磷酸化而降低活性，因此抑制脂肪酸的合成。此外，胰高血糖素也抑制甘油三酯合成，从而增加长链脂酰CoA对乙酰CoA羧化酶的反馈抑制，亦使脂肪酸合成被抑制。

=== (四)[[前列腺素]]、[[血栓素]]及白三烯===

前列腺素(prostaglandin，[[PG]])，血栓素(thromboxane，TX)和白三烯(leukotrienes,LT)均由花生四烯酸衍生而来。它们在细胞内生成后，可作为[[调节物]]对几乎所有的[[细胞]]代谢发挥调节作用，而且与[[炎症]]、[[过敏反应]]和[[心血管疾病]]等[[病理]]过程有关。

[[生物]]膜上的膜[[磷脂]]含有花生四烯酸，它可被[[磷脂酶]]A2水解，释放花生四烯酸。花生四烯酸可在前列腺素内[[过氧化物]]合成酶催化下，消耗O2和还原性[[谷胱甘肽]]，发生氧化和环化反应，生成前列腺素H2。前列腺素H2可进一步衍生成其它前列腺素及血栓素(见图5?7)。[[可的松]](cortisol)抑制[[磷酸酶]]A2活性，减少花生四烯酸的生成，从而抑制前列原素的合成，[[阿斯匹林]](aspirin)和[[保泰松]](phenylbutazone)抑制前列腺素内过氧化物合成酶活性使前列腺素和血栓素生成减少。

{{图片|gra3r5x3.jpg|花生四烯酸生成PG，TX和LT概况}}

图5-17　花生四烯酸生成PG，TX和LT概况
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生物化学与分子生物学/脂肪酸的合成 - 版本历史

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