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2014-02-06T05:25:27Z

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==一、[[肝脏]][[生物转化]]的概述==

生物转化的定义　机体将一些内源性或外源性非营养物质进行[[化学]]转变，增加其极性(或水溶性)，使其易随[[胆汁]]或尿液排出，这种体内变化过程称为生物转化(biotransformation)。

日常生活中，许多非营养性物质由体内外进入肝脏。这些非营养物质椐其来源可分为：(1)内源性物质：系体内[[代谢]]中产生的各种[[生物]]活性物质如[[激素]]、[[神经递质]]等及有毒的代谢产物如氨、[[胆红素]]等。(2)外源性物质：系由外界进入体内的各种异物，如药品、食品添加剂、色素及其它化学物质等。这些非营养物质既不能作为构成组织细胞的原料，又不能供应能量，机体只能将它们直接排出体外，或先将它们进行代谢转变，一方面增加其极性或水溶性，使其易随尿或胆汁排出，另一方面也会改变其[[毒性]]或药物的作用。

一般情况下，非营养物质经生物转化后，其生物活性或毒性均降低甚至消失，所以曾将此种作用称为[[生理]][[解毒]](physiological detoxification)。但有些物质经肝脏生物转化后其毒性反而增强，许多致癌物质通过代谢转化才显示出[[致癌作用]]，如3，4-[[苯并芘]]的致癌。因而不能将肝脏的生物转化作用一概称为“[[解毒作用]]”。

肝脏是生物转化作用的主要器官，在[[肝细胞]][[微粒体]]、胞液、[[线粒体]]等部位均存在有关生物转化的[[酶类]]。其它组织如肾、[[胃肠道]]、肺、[[皮肤]]及[[胎盘]]等也可进行一定的生物转化，但以肝脏最为重要，其生物转化功能最强。

==二、生物转化反应类型==

肝脏内的生物转化反应主要可分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)与结合(conjugation)等四种反应类型。

===(一)氧化反应===

1.微粒体[[氧化酶]]系

微粒体氧化酶系在生物转化的氧化反应中占有重要的地位。它是需[[细胞色素]]P450的氧化酶系，能直接激活[[分子]]氧，使一个氧原子加到作用物分子上，故称[[加单氧酶]]系(monooxygenase)。由于在反应中一个氧原子掺入到底物中，而一个氧原子使NADPH氧化而生成水，即一种氧分子发挥了两种功能，故又称混合功能氧化酶(mixedfunction oxidase)。亦可称为[[羟化酶]]。加单氧酶系的特异性较差，可[[催化]]多种有机物质进行不同类型的氧化反应。

(1)加单氧酶系的组成

加单氧酶系由NADPH，NADPH细胞色素P450[[还原酶]]及细胞色素P450组成。NADPH-细胞色素P450还原酶以FAD和FMN为辅基。二者比例为1：1。细胞色素P450是以[[铁卟啉]]原IX为辅基的b族细胞色素，含有与氧和作用物结合的部位。

(2)加单氧酶系反应过程

加单氧酶系催化总反应式如下：

NADPH＋H＋＋O2＋RH→NADP＋＋H2O＋ROH

反应中作用物氧化生成[[羟化物]]。细胞色素P450含单个血红素辅基，只能接受一个电子，而NADPH是2个电子[[供体]]，NADPH－P450还原酶则既是2个[[电子受体]]又是1个电子的供体。正好沟通此[[电子传递链]]。作用物经加单氧酶系氧化的步骤见图11－2。

{{图片|gra9wh9u.jpg|氧化与还原型FAD与FMN}}

图11－1　氧化与还原型FAD与FMN

{{图片|gra9wk5i.jpg|加单氧酶系的反应过程}}

图11－2　加单氧酶系的反应过程

(3)加单氧酶系的生理意义及作用特点

加单氧酶系的生理意义是参与药物和毒物的转化。经羟化作用后可加强药物或毒物的水溶性有利于[[排泄]]。如[[甲苯]]为常用化工原料，在肝脏经加氧羟[[化生]]成对－甲酸，极性增强，易于排出体外。另外，[[维生素D3]]羟化为具有生物活性的25－(OH)D3。

加单氧酶系酶可诱导生成，如[[苯巴比妥]]类药物可诱导加单氧酶的合成，长期服用此类药物的病人，对[[异戊巴比妥]]，[[氨基比林]]等多种药物的转化及耐受能力亦同时增强。

2.线粒体[[单胺氧化酶]]系

[[胺氧化酶]]属于[[黄素酶]]类，存在于线粒体中，可催化[[组胺]]、[[酪胺]]、[[尸胺]]、腐胺等[[肠道]]腐败产物氧化脱胺，生成相应的醛类。例如：

{{图片|gra9vw8z.jpg|}}

3.[[脱氢酶]]系

胞液中含有以NAD＋为辅酶的[[醇脱氢酶]]与[[醛脱氢酶]]，分别催化醇或醛脱氢，氧化生成相应的醛或酸类。如：

{{图片|gra9vqco.jpg|}}

===(二)还原反应===

肝微粒体中存在着由NADPH及还原型细胞色素P450供氢的还原酶，主要有硝基[[还原酶类]]和偶氮还原酶类，均为[[黄素蛋白]]酶类。还原的产物为胺。如[[硝基苯]]在硝基还原酶催化下加氢还原生成[[苯胺]]，偶氮苯在偶氮还原酶催化下还原生成苯胺。此外，[[催眠药]]三氯乙醛也可在肝脏被还原生成三氯[[乙醇]]而失去催眠作用。

{{图片|gra9vtbo.jpg|}}

===(三)水解反应===

肝细胞中有各种[[水解酶]]。如[[酯酶]]、[[酰胺酶]]及[[糖苷酶]]等，分别水解各种酯键、[[酰胺键]]及[[糖苷键]]。分布广泛，人肝脏中水解酶类可催化[[乙酰苯胺]]、[[普鲁卡因]]、[[利多卡因]]及简单的脂肪族酯类的水解。如

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===(四)结合反应===

结合反应是体内最重要的生物转化方式。凡含有[[羟基]]、羧基或氨基等功能基的非营养物质，在肝内与某种极性较强的物质结合，增加水溶性、同时也掩盖了作用物上原有的功能基团，一般具有解毒功能。某些非营养物质可直接进行结合反应，有些则先经氧化、还原、水解反应后再进行结合反应。结合反应可在肝细胞的微粒体、胞液和线粒体内进行。椐参加反应的结合剂不同可分为多种反应类型：

1.[[葡萄糖醛酸]]结合反应

葡萄糖醛酸结合是最为重要和普遍的结合方式。[[尿苷二磷酸]]葡萄糖醛酸(UDPGA)为葡萄糖醛酸的活性供体，由[[糖醛酸]]循环产生。肝细胞微粒体中有UDP葡萄糖醛酸[[转移酶]]，能将葡萄糖醛酸基转移到毒物或其他活性物质的羟基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷。结合后其毒性降低，且易排出体外。胆红素、[[类固醇激素]]、[[吗啡]]、苯巴比妥类药物等均可在肝脏与葡萄糖醛酸结合而进行生物转化。临床上，用葡萄糖醛酸类制剂(如[[肝泰乐]])治疗[[肝病]]，其原理即增强肝脏的生物转化功能。

{{图片|gra9vz67.jpg|葡萄糖醛酸结合反应}}

2.[[硫酸]]结合反应

以3′－[[磷酸腺苷]]5′－[[磷酸]]硫酸(PAPS)为活性硫酸供体，在肝细胞胞液中有硫酸转移酶，能催化将PAPS中的硫酸根转移到[[类固醇]]、酚类的羟基上，生成硫酸酯。[[雌酮]]在肝内与硫酸结合而[[失活]]。

{{图片|gra9w520.jpg|硫酸结合反应}}

3.[[乙酰基]]结合反应

在乙酰基转移酶的催化下，由[[乙酰]]CoA作乙酰基供体，与芳香族胺类化合物结合生成相应的乙酰化[[衍生物]]。如[[磺胺类药物]]及抗结核药[[异烟肼]]在肝脏经乙酰化而失去作用。

{{图片|gra9wb6x.jpg|乙酰基结合反应}}

4.甲基结合反应

肝细胞液及微粒体中具有多种[[转甲基酶]]，含有羟基、[[巯基]]或氨基的[[化合物]]可进行[[甲基化]]反应，[[甲基供体]]是S[[腺苷蛋氨酸]](SAM)。例如，尼克酰胺可甲基化生成N甲基尼克酰胺。

{{图片|gra9w26l.jpg|甲基结合反应}}

5.[[甘氨酸]]结合反应

某些毒物、药物的羧基与[[辅酶A]]结合形成[[酰基]]辅酶A后，在酰基CoA：[[氨基酸]]N-[[酰基转移酶]]催化下与甘氨酸结合，生成相应的结合产物。如[[马尿酸]]的生成。

{{图片|gra9w8cg.jpg|甘氨酸结合反应}}

由上可见，肝脏的生物转化作用范围是很广的。很多有毒的物质进入人体后迅速集中在肝脏进行解毒，这是一方面，然而另一方面，正是由于这些有害物质容易在肝脏聚集，如果毒物的量过多，也容易使肝脏本身[[中毒]]，因此，对肝病患者，要限制服用主要在肝内解毒的药物、以免中毒。

上面列举的一些生物转化反应包括药物、毒物或腐败产物，经转化后毒性或生物活性减弱。然而有些物质，通过生物转化、其活性或毒性反而加强，即不是[[灭活]]而是激活。如苯骈芘(致癌物)是在肝[[内经]]过生物转化才形成终致癌物的。

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还有些致癌物在体内存在多种转化方式，有的属于致癌([[活化]])，有的则属于解毒，例如[[黄曲霉]]素B1的生物转化。

{{图片|gra9vkc0.jpg|}}

==三、影响生物转化的因素==

生物转化作用受年龄、性别、肝脏[[疾病]]及药物等体内外各种因素的影响。例如[[新生儿]]生物转化酶发育不全，对药物及毒物的转化能力不足，易发生药物及[[毒素]]中毒等。老年人因器官[[退化]]，[[对氨基]]比林、[[保泰松]]等的药物转化能力降低，用药后药效较强，[[副作用]]较大。此外，某些药物或毒物可诱导[[转化酶]]的合成，使肝脏的生物转化能力增强，称为[[药物代谢酶]]的诱导。例如，长期服用苯巴比妥，可诱导肝微粒体加单氧酶系的合成，从而使机体对苯巴比妥类催眠药产生[[耐药性]]。同时，由于加单氧酶特异性较差，可利用诱导作用增强[[药物代谢]]和解毒，如用苯巴比妥治疗[[地高辛]]中毒。苯巴比妥还可诱导肝微粒体UDP－葡萄糖醛酸转移酶的合成，故临床上用来治疗[[新生儿黄疸]]。另一方面由于多种物质在体内转化代谢常由同一酶系催化，同时服用多种药物时，可出现竞争同一酶系而相互抑制其生物转化作用。临床用药时应加以注意，如保泰松可抑制[[双香豆素]]的代谢，同时服用时双香豆素的[[抗凝作用]]加强，易发生[[出血]]现象。

肝实质性病变时，微粒体中加单氧酶系和UDP－葡萄糖醛酸转移酶活性显著降低，加上[[肝血]]流量的减少，病人对许多药物及毒物的摄取、转化发生障碍，易积蓄中毒，故在肝病患者用药要特别慎重。
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