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2014-02-06T05:25:53Z

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[[细胞]][[癌基因]]的激活是指原本不致癌c-onc在特定的情况下转变成致癌性的，大体上有以下几种激活方式。

1、插入激活　例如[[逆转录病毒]]MoSV[[感染]]鼠类[[成纤维细胞]]后，[[病毒基因组]]的LTR整合到细胞癌基因c-mos邻近处，使c-mos处于LTR的强[[启动子]]和[[增强子]]作用之下而被激活，导致成纤维细胞转化为[[肉瘤]]细胞，又如禽类[[白细胞]][[增生]][[病毒]]ALV的E成分整合到鸡细胞[[基因组]]c-myc附近。可使c-myc激活。因此在[[基因治疗]]中使用逆转录病毒载体时必需考虑细胞癌基因的插入激活问题。

2、[[突变]]激活　典型的是各种ras[[基因]]的激活，参看表22-2。

表22-2 正常Ras[[蛋白]]和转化Ras蛋白中[[氨基酸]]的[[变异]]

{| class="wikitable"
|-
| | ras基因
| colspan="4" | 氨基酸的位置
|-
| |
| | 12
| | 13
| | 59
| | 61
|-
| | H-ras-1来源的 正常人c-H-ras-1 人EJ[[膀胱癌]]症 人HS242[[乳癌]] 鼠Harvey病毒v-H-ras
| | Gly GGC Val GTC Arg CGC
| | Gly
| | Ala Thr
| | Gln CAG Leu CTG
|-
| | K-ras-2来源的 正常人c-K-ras-2 人Caalu[[肺癌]] 人SW480[[结肠癌]] 鼠Kirsten病毒v-K-ras
| | Gly Lys TGT Val GTT Ser
| | Gly
| | Ala Thr
| | Gln
|-
| | N-ras来源的 正常人N-ras 人[[神经母细胞瘤]] 人早幼[[粒细胞]][[白血病]][[细胞系]] 人纤维肉瘤 人AML33
| | Gly
| | Gly Asp
| | Ala
| | Gln Lys Lys Lys
|}

ras基因的表达产物Ras是一种[[小分]]子G蛋白，在信号[[转导]]中起重要作用，正常Ras的作用因其自身的GTP[[酶活性]]而受到严格控制，而突变了的Rad其GTP酶活性下降或丧失，失去了原有控制，致使[[增殖]]信号持续作用，细胞发生恶性转化，如图22-3所示。

{{图片|gras3i4e.jpg|Ras与GTP/GDP的相互作用及突变的RasR的作用}}

图22-3　Ras与GTP/GDP的相互作用及突变的RasR的作用

3、[[基因扩增]] 已发现人类[[肿瘤细胞]]中[[扩增]]的细胞癌基因如下表。

表22－3　人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因

{| class="wikitable"
|-
| | c-onc
| | [[肿瘤]]
| | 扩增倍数
| | DM/HSR*
|-
| rowspan="2" | c-myc
| | 早幼粒白血病细胞系HL60
| | 20×
| | +
|-
| | [[小细胞]]肺癌细胞系
| | 5-30×
| | ？
|-
| rowspan="3" | N-myc
| | 原发神经母细胞瘤Ⅲ-Ⅳ级及神经母细胞瘤细胞系
| | 5-1000×
| | +
|-
| | [[视网膜母细胞瘤]]
| | 10-200×
| | +
|-
| | 小细胞肺癌
| | 50×
| | +
|-
| | L-myc
| | 小细胞肺癌
| | 10-20×
| | ？
|-
| rowspan="2" | c-myb
| | 急粒AML
| | 5-10×
| | ？
|-
| | 结肠癌细胞系
| | 10×
| | ？
|-
| | c-erbB
| | 类[[表皮]][[癌细胞]]系，原发胶质瘤
| | 30×
| | ？
|-
| | c-K-ras
| | 原发肺癌，结肠癌，膀胱癌，[[直肠癌]]
| | 4-20×
| | ？
|-
| | N-ras
| | 乳癌细胞系
| | 5-10×
| | ？
|}

＊DM：[[双微体]]；HSR：均匀[[染色]]区

4、基因重排/[[染色体]][[易位]]

典型的如[[伯基特淋巴瘤]]细胞的染色体易位t（8：14），致使c-myc激活，参看表22-4和图22-4。

{{图片|gras3mj5.jpg|Burkitt[[淋巴瘤]]常见的染色体易位t(8:14)}}

图22-4 Burkitt淋巴瘤常见的染色体易位t(8:14)

表22-4 [[染色体异常]]与癌基因重排

{| class="wikitable"
|-
| | 癌基因
| | 染色体定位
| | 异常
| | 人类肿瘤
|-
| rowspan="2" | c-myc
| rowspan="2" | 8q24
| | t(8:14),t(8:22)
| | Burkitt淋巴瘤
|-
| | t(2:8)
| |
|-
| | bcl-1
| | 11q13
| | t(11:14)
| | B细胞淋巴瘤
|-
| | bcl-2
| | 18q21
| | t(14:18)
| |
|-
| | tcl-2
| | 11q13
| | t(11:14)
| | T细胞淋巴瘤
|-
| | c-abI
| | 9q34
| | t(9:22)
| | 慢粒CML
|-
| | bcr
| | 22q11
| | ph
| |
|-
| | c-mos
| | 8q22
| | t(8:21)
| | 急粒AML
|-
| | c-myb
| | 6q22-24
| | t(6:14)
| | [[卵巢癌]]
|-
| | c-sis
| | 22q12
| | t(11:22)
| | Erwing网瘤
|-
| | blym
| | 1q32-ter
| | 缺失，HSR
| | [[神经纤维瘤]]
|-
| rowspan="2" | c-K-ras
| rowspan="2" | 6q21
| | 断裂
| | [[ANLL]]
|-
| | 6q[[三体性]]
| | [[视网膜]]母细胞癌
|-
| | c-erbA
| | 17q21
| | 断裂
| | ANLL
|}

已知B[[淋巴细胞]]中[[免疫球蛋白重链]][[基因表达]]十分活跃，其启动子为强启动子，且在CH-VH之间还有增强子区，c-myc易位后与IG[[重链]]基因的[[调控区]]为邻，因而被激活。正常情况下，位于c-myc5’端的两个启动子受到c-myc产物的[[反馈]]抑制，由此重排时5’端序列有丢失，结果摆脱了抑制而表达增强。

不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几种激活方式。例如c-myc的激活就有基因扩增和基因重排两种方式，很少见c-myc的突变；而ras的激活方式则主要是突变，1985年Slamon检测了20种54例人类肿瘤中的15种癌基因，发现所有肿瘤都不止一种癌基因发生改变。细胞转化实验证明，各种癌基因之间存在协同作用。例如，单独v-myc或EJ-ras都不能使[[大鼠]][[胚胎]]成纤维细胞转化，但是若将二者[[共转染]]PEF，8天后80%的细胞发生变化，那么为什么单独EJ-ras又可使Rat-1细胞转化呢？原因是该细胞并非正常，而是已经永生化了的细胞，如果先用[[化学]]诱癌物或[[射线]]使正常大鼠原代成纤维细胞永生化，然后再用EJ-ras[[转染]]，则可使之转化，因此Weingerg按转染细胞[[表型]]的变化将癌基因分为两个类，一类是核内作用的能使细胞永生化的癌基因，例如myc，fos等，另一类是引起细胞恶性表型变化的定位于[[质膜]]和[[胞浆]]的癌基因，例如ras、erbB、src等。事实表明肿瘤的发生是多步骤，多因素的，不同的癌基因作用于[[肿瘤发生]]的不同阶段。

不仅癌基因之间有协同作用，癌基因与[[抑癌基因]]之间也存在协同作用。
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生物化学与分子生物学/细胞癌基因的激活 - 版本历史

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