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2014-02-06T05:25:48Z

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[[葡萄糖]]在有氧条件下，氧化分解生成[[二氧化碳]]和水的过程称为糖的有氧氧化(aerobicoxidation)。有氧氧化是糖分解[[代谢]]的主要方式，大多数组织中的葡萄糖均进行有氧氧化分解供给机体能量。

=== (一)有氧氧化过程===

糖的有氧氧化分两个阶段进行。第一阶段是由葡萄糖生成的[[丙酮]]酸，在[[细胞液]]中进行。第二阶段是上述过程中产生的NADH+H+和丙酮酸在有氧状态下，进入[[线粒体]]中，[[丙酮酸氧化]]脱羧生成[[乙酰]]CoA进入[[三羧酸循环]]，进而氧化生成CO2和H2O，同时NADH+H+等可经[[呼吸链]]传递，伴随[[氧化磷酸化]]过程生成H2O和[[ATP]]，下面主要将讨论有氧氧化在线粒体中进行的第二阶段代谢。

1.丙酮酸的氧化脱羧

{{图片|gra35phj.jpg|丙酮酸的氧化脱羧}}

[[催化]]氧化脱羧的酶是[[丙酮酸脱氢酶]]系(pyruvatedehydrogenase system)，此[[多酶]][[复合体]]括丙酮酸[[脱羧酶]]，[[辅酶]]是TPP，二氢[[硫辛酸]][[乙酰转移酶]]，辅酶是二氢硫辛酸和[[辅酶A]]，还有二氢[[硫辛酸脱氢酶]]，辅酶是FAD及存在于线粒体[[基质]]液中的NAD+，多酶复合体形成了紧密相连的连锁反应机构，提高了催化效率。

从丙酮酸到乙酰CoA是糖有氧氧化中关键的[[不可逆反应]]，催化这个反应的丙酮酸脱氢酶系受到很多因素的影响，反应中的产物，乙酰CoA和NADH++H+可以分别抑制酶系中的二氢硫辛酸乙酰转移酶和二氢硫辛酸脱氢酶的活性，丙酮酸脱羧酶(pyruvate decarboxylase,PDC)活性受ADP和[[胰岛素]]的激活，受ATP的抑制。

丙酮酸脱氢反应的重要特征是丙酮酸氧化释放的自由能贮存在乙酰CoA中的高能[[硫酯键]]中，并生成NADH+H+(图4-4)。

{{图片|gra35v61.jpg|丙酮酸脱氢酶[[复合物]]的作用机制}}

图4-4 丙酮酸脱氢酶复合物的作用机制

{{图片|gra350k1.jpg|}}

2.三[[羧酸]]循环(tricarboxylic acid cycle)

乙酰CoA进入由一连串反应构成的循环体系，被氧化生成H2O和CO2。由于这个[[循环反应]]开始于乙酰CoA与[[草酰乙酸]](oxaloacetate)缩合生成的含有三个羧基的[[柠檬酸]]，因此称之为三羧酸循环或[[柠檬酸循环]](citric acid cycle)。其详细过程如下：

(1)乙酰CoA进入三羧酸循环

乙酰CoA具有硫酯键，[[乙酰基]]有足够能量与草酰乙酸的羧基进行[[醛醇]]型缩合。首先从CH3CO基上除去一个H+，生成的阴离子对草酰乙酸的羰基碳进行亲核攻击，生成[[柠檬]]酰CoA中间体，然后高能硫酯键水解放出游离的柠檬酸，使反应不可逆地向右进行。该反应由柠檬酸[[合成酶]](citrate synthetase)催化，是很强的[[放能反应]]。

{{图片|gra35s9h.jpg|乙酰CoA进入三羧酸循环}}

由草酰乙酸和乙酰CoA合成柠檬酸是三羧酸循环的重要调节点，柠檬酸合成酶是一个[[变构酶]]，ATP是柠檬酸合成酶的[[变构]][[抑制剂]]，此外，α-[[酮戊二酸]]、NADH能变构抑制其活性，长链[[脂酰]]CoA也可抑制它的活性，AMP可对抗ATP的抑制而起激活作用。

(2)异柠檬酸形成

柠檬酸的叔醇基不易氧化，转变成异柠檬酸而使叔醇变成仲醇，就易于氧化，此反应由顺[[乌头酸]]酶催化，为一可逆反应。

{{图片|gra34xfp.jpg|异柠檬酸形成}}

(3)第一次氧化脱酸

在异柠檬酸[[脱氢酶]]作用下，异柠檬酸的仲醇氧化成羰基，生成[[草酰琥珀酸]](oxalosuccinate)的中间产物，后者在同一酶表面，快速脱羧生成α-酮戊二酸(αketoglutarate)、NADH和CO2，此反应为β-氧化脱羧，此酶需要Mn2+作为[[激活剂]]。

{{图片|gra3537o.jpg|第一次氧化脱酸}}

此反应是不可逆的，是三羧酸循环中的[[限速步骤]]，ADP是异柠檬酸脱氢酶的激活剂，而ATP，NADH是此酶的抑制剂。

(4)第二次氧化脱羧

在α-[[酮戊二酸脱氢酶]]系作用下，α-酮戊二酸氧化脱羧生成[[琥珀酰]]CoA、NADH+H+和CO2，反应过程完全类似于丙酮酸脱氢酶系催化的氧化脱羧，属于α氧化脱羧，氧化产生的能量中一部分储存于琥珀酰CoA的高能硫酯键中。

α-酮戊二酸脱氢酶系也由三个酶(α-酮戊二酸脱羧酶、硫辛酸琥珀酰[[基转移酶]]、二氢硫辛酸脱氢酶)和五个辅酶(TPP、硫辛酸、HSCoA、NAD+、FAD)组成。

{{图片|gra358fm.jpg|第二次氧化脱羧}}

此反应也是不可逆的。α-酮戊二酸脱氢酶复合体受ATP、GTP、NAPH和琥珀酰CoA抑制，但其不受[[磷酸]]化/去磷酸化的调控。

(5)[[底物]]磷酸[[化生]]成ATP

在[[琥珀酸]][[硫激酶]](succinatethiokinase)的作用下，琥珀酰CoA的硫酯键水解，释放的自由能用于合成GTP，在[[细菌]]和高等[[生物]]可直接生成ATP，在哺乳动物中，先生成GTP，再生成ATP，此时，琥珀酰CoA生成琥珀酸和辅酶A。

{{图片|gra35dvu.jpg|底物磷酸化生成ATP}}

(6)琥珀酸脱氢

[[琥珀酸脱氢酶]](succinatedehydrogenase)催化琥珀酸氧化成为[[延胡索酸]]。该酶结合在线粒体内膜上，而其他三羧酸循环的酶则都是存在线粒体基质中的，这酶含有铁硫中心和共价结合的FAD，来自琥珀酸的电子通过FAD和铁硫中心，然后进入[[电子传递链]]到O2，丙二酸是琥珀酸的类似物，是琥珀酸脱氢酶强有力的[[竞争性抑制]]物，所以可以阻断三羧酸循环。

{{图片|gra35jn7.jpg|琥珀酸脱氢}}

(7)延胡索酸的水化

[[延胡索酸酶]]仅对延胡索酸的反式双键起作用，而对[[顺丁烯二酸]]([[马来酸]])则无催化作用，因而是高度[[立体特异性]]的。

{{图片|gra35bab.jpg|延胡索酸的水化}}

(8)草酰乙酸再生

在[[苹果]]酸脱氢酶(malicdehydrogenase)作用下，苹果酸仲醇基脱氢氧化成羰基，生成草酰乙酸(oxalocetate)，NAD+是脱氢酶的辅酶，接受氢成为NADH+H+(图4-5)。

{{图片|gra35gm0.jpg|三羧酸循环}}

图4-5　三羧酸循环

{{图片|gra35mfb.jpg|}}

三羰酸循环总结：

乙酰CoA+3NADH++FAD+GDP+Pi+2H2O—→

2CO2+3NADH+FADH2+GTP+3H+ +CoASH

①CO2的生成，循环中有两次脱羧基反应(反应3和反应4)两次都同时有脱氢作用，但作用的机理不同，由异柠檬酸脱氢酶所催化的β氧化脱羧，辅酶是NAD+，它们先使底物脱氢生成草酰琥珀酸，然后在Mn2+或[[Mg]]2+的协同下，脱去羧基，生成α-酮戊二酸。

α-酮戊二酸脱氢酶系所催化的α氧化脱羧反应和前述丙酮酸脱氢酶系所催经的反应基本相同。

应当指出，通过脱羧作用生成CO2，是机体内产生CO2的普遍规律，由此可见，机体CO2的生成与体外燃烧生成CO2的过程截然不同。

②三羧酸循环的四次脱氢，其中三对氢原子以NAD+为受氢体，一对以FAD为受氢体，分别还原生成NADH+H+和FADH2。它们又经线粒体内递氢体系传递，最终与氧结合生成水，在此过程中释放出来的能量使ADP和Pi结合生成ATP，凡NADH+H+参与的递氢体系，每2H氧化成一[[分子]]H2O，生成3分子ATP，而FADH2参与的递氢体系则生成2分子ATP，再加上三羧酸循环中有一次底物磷酸化产生一分子ATP，那么，一分子CH2COSCoA参与三羧酸循环，直至循环终末[[共生]]成12分子ATP。

③乙酰CoA中乙酰基的碳原子，乙酰CoA进入循环，与四碳[[受体]]分子草酰乙酸缩合，生成六碳的柠檬酸，在三羧酸循环中有二次脱羧生成2分子CO2，与进入循环的二碳乙酰基的碳原子数相等，但是，以CO2方式失去的碳并非来自乙酰基的两个碳原子，而是来自草酰乙酸。

④三羧酸循环的中间产物，从理论上讲，可以循环不消耗，但是由于循环中的某些组成成分还可参与合成其他物质，而其他物质也可不断通过多种途径而生成中间产物，所以说三羧酸循环组成成分处于不断更新之中。

例如　草楚酰[[乙酸]]——→[[天门冬氨酸]]

α-酮戊二酸——→[[谷氨酸]]

草酰乙酸——→丙酮酸——→[[丙氨酸]]

其中丙酮酸[[羧化酶]]催化的生成草酰乙酸的反应最为重要。

{{图片|gra34tlr.jpg|}}

因为草酰乙酸的含量多少，直接影响循环的速度，因此不断补充草酰乙酸是使三羧酸循环得以顺利进行的关键。

三羧酸循环中生成的苹果酸和草酰乙酸也可以脱羧生成丙酮酸，再参与合成许多其他物质或进一步氧化(图4-6)。

{{图片|gra35y53.jpg|}}

=== (二)糖有氧氧化的[[生理]]意义===

1.三羧酸循环是机体获取能量的主要方式。1个分子葡萄糖经[[无氧酵解]]仅净生成2个分子ATP，而有氧氧化可净生成38个ATP(如表4?)，其中三羧酸循环生成24个ATP，在一般生理条件下，许多组织细胞皆从糖的有氧氧化获得能量。糖的有氧氧化不但释能效率高，而且逐步释能，并逐步储存于ATP分子中，因此能的利用率也很高。

2.三羧酸循环是糖，脂肪和[[蛋白质]]三种主要有机物在体内彻底氧化的共同[[代谢途径]]，三羧酸循环的[[起始物]][[乙酰辅酶]]A，不但是糖氧化分解产物，它也可来自脂肪的[[甘油]]、脂肪酸和来自蛋白质的某些[[氨基酸]]代谢，因此三羧酸循环实际上是三种主要有机物在体内氧化供能的共同通路，估计人体内2/3的有机物是通过三羧酸循环而被分解的。

3.三羧酸循环是体内三种主要有机物互变的联结机构，因糖和甘油在体内代谢可生成α-酮戊二酸及草酰乙酸等三羧酸循环的中间产物，这些中间产物可以转变成为某些氨基酸；而有些氨基酸又可通过不同途径变成α-酮戊二酸和草酰乙酸，再经糖异生的途径生成糖或转变成甘油，因此三羧酸循环不仅是三种主要的有机物[[分解代谢]]的最终共同途径，而且也是它们互变的联络机构。

=== (三)糖有氧氧化的调节===

如上所述糖有氧氧化分为两个阶段，第一阶段[[糖酵解]]途径的调节在糖酵解部分已探讨过，下面主要讨论第二阶段[[丙酸]]酸氧化脱羧生成乙酰CoA并进入三羧酸循环的一系列反应的调节。丙酮酸脱氢酶复合体、柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶复合体是这一过程的限速酶。

丙酮酸脱氢酶复合体受别位调控也受[[化学修饰]]调控，该酶复合体受它的催化产物ATP、乙酰CoA和NADH有力的抑制，这种别位抑制可被长链脂[[肪酸]]所增强，当进入三羧酸循环的乙酰CoA减少，而AMP、辅酶A和NAD+堆积，酶复合体就被别位激活，除上述别位调节，在[[脊椎动物]]还有第二层次的调节，即[[酶蛋白]]的化学修饰，PDH含有两个[[亚基]]，其中一个亚基上特定的一个[[丝氨酸]][[残基]]经磷酸化后，[[酶活性]]就受抑制，脱磷酸化活性就恢复，磷酸化-脱磷酸化作用是由特异的磷酸[[激酶]]和磷酸[[蛋白磷酸酶]]分别催化的，它们实际上也是丙酮酸酶复合体的组成，即前已述及的[[调节蛋白]]，激酶受ATP别位激活，当ATP高时，PDH就磷酸化而被激活，当ATP浓度下降，激酶活性也降低，而[[磷酸酶]]除去PDH上磷酸，PDH又被激活了。

对三羧酸循环中柠檬酸合成酶、异柠檬酸脱氢酶和α-酮戊二酸脱氢酶的调节，主要通过产物的[[反馈]]抑制来实现的，而三羧酸循环是机体产能的主要方式。因此ATP/ADP与NADH/NAD+两者的比值是其主要[[调节物]]。ATP/ADP比值升高，抑制柠檬酸合成酶和异柠檬酶脱氢酶活性，反之ATP/ADP比值下降可激活上述两个酶。NADH/NAD+比值升高抑制柠檬酸合成酶和α-酮戊二酸脱氢酶活性，除上述ATP/ADP与NADH/NAD+之外其它一些代谢产物对酶的活性也有影响，如柠檬酸抑制柠檬酸合成酶活性，而琥珀酰CoA抑制α-酮戊二酸脱氢酶活性。总之，组织中代谢产物决定循环反应的速度，以便调节机体ATP和NADH浓度，保证机体能量供给。(图4-7)。

{{图片|gra34nzy.jpg|三羧酸循环中[[还原型辅酶]]和CO2的生成}}

图4-6　三羧酸循环中还原型辅酶和CO2的生成

{{图片|gra355sb.jpg|三羧酸循环的抑制剂和激活剂}}

图4-7　三羧酸循环的抑制剂和激活剂

=== (四)有氧氧化和糖酵解的相互调节===

Pasteur在研究[[酵母]]发酵时，发现在供氧充足的条件下，细胞内糖酵解作用受到抑制。葡萄糖消耗和[[乳酸]]生成减少，这种有氧氧化对糖酵解的抑制作用称为巴士德效应(Pasteureffect)。

产生巴士德效应主要是由于在供氧充足的条件下，细胞内ATP/ADP比值升高，抑制了PK和PFK，使6-[[磷酸果糖]]和6-[[磷酸葡萄糖]]含量增加，后者反馈抑制[[已糖]]激权衡利弊（HK），使葡萄糖利用减少，呈现有氧氧化对糖酵解的抑制作用。

Crabtree效应与巴士德效应相反，在[[癌细胞]]发现给予葡萄糖时不论供氧充足与否都呈现很强的酵解反应，而糖的有氧氧化受抑制，称为Crabtree效应或反巴士德效应。这种现象较普遍地存在于癌细胞中，此外也存在于一些正常组织细胞如[[视网膜]]、[[睾丸]]、颗粒[[白细胞]]等。

一般认为，具Crabtree效应的[[细胞]]，其酵解酶系(如PK、PFK、HK+)活性强，而线粒体内[[氧化酶]]系如[[细胞色素氧化酶]]活性则较低，它们在争夺ADF、Pi及[[ADH]]+H+方面线粒体必然处于劣势，因而缺乏进行氧化磷酸化的底物，即使在供氧充足的情况下，其有氧氧化生成ATP的能力仍低于正常细胞，呈现Crabtree效应。
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生物化学与分子生物学/糖的有氧氧化 - 版本历史

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