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2014-02-06T05:26:56Z

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现已知道在[[肿瘤发生]]中，作为环境因素的[[病毒]]、[[化学]]致癌物和[[射线]]，它们作用于机体内的靶[[分子]]都是[[DNA]]，在研究[[肿瘤病毒]]如何使[[宿主]][[细胞]]转化和研究[[肿瘤]]DNA能否使培养的经两条实验途径中，殊途同归，发现了[[癌基因]]，早在本世纪初，Rockefeller研究所的Rous医生将[[鸡肉]]瘤组织[[匀浆]]后的无细胞滤液[[皮下注射]]于正常鸡，发现可以引起肿瘤，可惜当时对病毒还缺乏认识，直到五十年代才重新发现原来致瘤的因素是病毒，并以Rous医生的名字命名为罗氏[[肉瘤病]]毒（Rous Sarcoma Virus ,RSV）。1975年，Bishop从RSV中分离到第一个病毒癌基因src，该[[基因]]编码[[分子量]]为60kDa的[[磷蛋白]]质，以pp60src表示。

1976年Stehelin以实验证明正常鸡[[成纤维细胞]][[基因组]]中存在有与病毒癌基因src的[[同源]]序列。此后陆续发现许多禽类和鼠类病毒部基因也有类似情况，即宿主细胞基因组中含有病毒癌基因的同源序列，称之为细胞癌基因（c-oncogene,c-onc）。

那么，v-onc与c-onc的关系如何？这可从二者结构的比较和[[逆转录病毒]][[感染]]宿主后的生活史或复制周期两方面加以分析。

首先，从结构上看c-onc是间断的，这是[[真核]]基因的特点，即有[[内含子]]因而基因的跨度较大。然而v-onc却是连续的，没有内含子，所以基因跨度较小，以v-onc和c-src为例如图22-1。再从逆转录病毒感染宿主细胞后的复制周期（图22-2）分析。

{{图片|gras2j35.jpg|c-src和v-src结构的比较}}

图22-1 c-src和v-src结构的比较

{{图片|gras2dnu.jpg|逆转录病毒正常复制周期主要步骤}}

图22-2　逆转录病毒正常复制周期主要步骤

不难看出，v-onc原本不是病毒的基因，而是[[动物细胞]]正常基因的一个复本。当病毒在宿主细胞内复制时，由于[[DNA重组]]而将宿主细胞基因中带有v-onc的序列[[重组]]到病毒的基因组内。所以说c-onc是v-onc原型，又称为[[原癌基因]]（proto-oncogene）。

病毒癌基因对病毒本身无关紧要，却可使宿主细胞转化，引起肿瘤，而细胞癌基因对细胞的生长、[[分化]]和功能活动却是至关紧要的。正常的细胞癌基因并不致癌，只是当它们异常表达或其表达产物异常时才会导致细胞的恶性转化，迄今发现的细胞癌基因都是一些有十分重要的功能“看家基因”，而且是高度保守的，例如人与小鼠的K-ras[[基因产物]]K-Ras的[[氨基酸]]序列相差仅为1%，人与[[大鼠]]的H-ras基因产物H-Ras的氨基酸序列完全相同。

逆转录病毒属于[[RNA]]肿瘤病毒，在DNA肿瘤病毒的基因组也存在着能使宿主细胞转化的基因，例如[[腺病毒]]的[[E1]]A、E1B基因，[[多瘤病毒]]的大T、中T基因。[[人乳头瘤病毒]]的E6、E7基因，以及DV40中的大T基因。它们为[[病毒复制]]所必需，同时又有使宿主细胞转化的作用，故沿用原名，不另以癌基因命名。

细胞癌基因可按其表达产物的功能和定位分类如表22-1。

表22-1 细胞癌基因按其产物定位和功能分类

{| class="wikitable"
|-
| | 定位
| | 功能
| | 癌基因，产物
|-
| | [[分泌蛋白]]
| | [[生长因子]]
| | sis PDGFβ链
|-
| | 跨膜蛋白
| | [[受体]]型[[酪氨酸]][[激酶]]
| | erb B ,EGF受体 erb B2 ,EGF样受体 (neu) fms ,CSF-1受体
|-
| | 膜[[结合蛋白]]
| | G-[[蛋白]] 非受体型酪氨酸激酶
| | ras p21ras src pp60src
|-
| | [[胞浆]]可溶性蛋白
| | 非受体型酪氨酸激酶 [[丝氨酸]]/[[苏氨酸]]激酶 信号[[转导]][[连接蛋白]]
| | ab1 raf crk,SH2/SH3[[调节蛋白]] vav ,SH2调节蛋白
|-
| | [[胞核]]蛋白
| | [[转录因子]]
| | myc myb fos jun erb A,T3受体
|}

从上表可以看出，所有细胞癌基因均在信号转导中扮演着重要角色。正因为如此，它们的异常或“变质”--表达失控或表达产物异常--对细胞的危害就很大，既然v-onc只是c-onc的一个复本，那么为什么c-onc本不致癌而v-onc又会致癌呢？实验证明，v-onc的致癌或由于表达的失控，或由于基因的[[突变]]，导致产物的量的增多或质的改变。

已知从自然发生的人肿瘤组织提取的DNA可以转化HIH/3T3细胞，尽管只有10%的人的肿瘤DNA具有转化此种细胞的能力，但癌基因已在所有主要类型人肿瘤中检出，最先是从T24/EJ[[膀胱癌]][[细胞系]]检查到的，属于ras家族成员，以后又用[[核酸]][[探针]]检测出正常人的细胞基因组中有ras同源序列存在，与T24细胞中的ras不同，无转化能力，二者差别仅仅在于一个点突变（第12位氨基酸[[密码子]]的G突变为T）。
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生物化学与分子生物学/癌基因的发现 - 版本历史

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