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2014-02-06T05:26:50Z

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==一、嘌呤核苷酸的合成==

体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径：①利用[[磷酸核糖]]、[[氨基酸]]、一碳单位及CO2等简单物质为原料合成嘌呤核苷酸的过程,称为[[从头合成]]途径(denovo synthesis)，是体内的主要合成途径。②利用体内游离嘌呤或嘌呤核苷，经简单反应过程生成嘌呤核苷酸的过程，称重新利用(或补救合成)途径(saluagepathway)。在部分组织如脑、[[骨髓]]中只能通过此途径合成[[核苷酸]]。

===(一)嘌呤核苷酸的从头合成===

早在1948年，Buchanan等采用[[同位素标记]]不同[[化合物]]喂养鸽子，并测定排出的[[尿酸]]中标记原子的位置的[[同位素]]示踪技术，证实合成嘌呤的前身物为：氨基酸([[甘氨酸]]、[[天门冬氨酸]]、和[[谷氨酰胺]])、CO2和一碳单位(N10[[甲酰]]FH4，N、N10-甲炔FH4)(图8-3)。

{{图片|gra7aany.jpg|嘌呤环合成的原料来源}}

图8-3　嘌呤环合成的原料来源

随后，由Buchanan和Greenberg等进一步搞清了嘌呤核苷酸的合成过程。出人意料的是，体内嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤[[碱基]]，然后再与[[核糖]]及[[磷酸]]结合，而是在磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的从头合成主要在胞液中进行，可分为两个阶段：首先合成[[次黄嘌呤核苷]]酸(inosine monophosphate IMP)；然后通过不同途径分别生成AMP和GMP。下面分步介绍嘌呤核苷酸的合成过程。

1.IMP的合成：IMP的合成包括11步反应：(图8-4)

{{图片|gra7a7f2.jpg|IMP的合成}}

图8-4 IMP的合成

(1)5-磷酸核糖的[[活化]]：嘌呤核苷酸合成的[[起始物]]为α-D-核糖－5-磷酸，是磷酸[[戊糖]]途径[[代谢]]产物。嘌呤核苷酸[[生物合成]]的第一步是由磷酸戊糖[[焦磷酸激酶]](ribosephosphate pyrophosphohinase)[[催化]]，与[[ATP]]反应生成5-磷酸核糖－α-[[焦磷酸]](5-phosphorlbosylα-pyrophosphatePRPP)。此反应中ATP的焦磷酸根直接转移到5-磷酸核糖C1位上。PRPP同时也是[[嘧啶核苷酸]]及[[组氨酸]]、[[色氨酸合成]]的[[前体]]。因此，磷酸戊糖焦磷酸激酶是多种生物合成过程的重要酶，此酶为一[[变构酶]]，受多种代谢产物的[[变构]]调节。如PPi和2，3-DPG为其[[变构激活剂]]。ADP和GDP为变构[[抑制剂]]。

(2)获得嘌呤的N9原子：由磷酸核糖酰胺[[转移酶]](amidophosphoribosyltransterase)催化，谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP的焦磷酸基团，形成β-5-[[磷酸核糖胺]](β-5-phosphoribasylamine [[PRA]])。此步反应由焦磷酸的水解供能，是嘌呤合成的[[限速步骤]]。酰胺转移酶为限速酶，受嘌呤核苷酸的[[反馈]]抑制。

(3)获得嘌呤C4、C5和N7原子：由[[甘氨酰胺核苷酸]][[合成酶]](glycinamide ribotidesynthetase)催化甘氨酸与PRA缩合，生成甘氨酰胺核苷酸(glycinamide ribotide,GAR)。由ATP水解供能。此步反应为可逆反应，是合成过程中唯一可同时获得多个原子的反应。

(4)获得嘌呤C8原子：GAR的自由α-氨基甲酰[[化生]]成[[甲酰甘氨酰胺核苷酸]](formylglycinamide ribotideFGAR)。由N10-甲酰-FH4提供[[甲酰基]]。催化此反应的酶为GAR甲酰转移酶(GAr transtormylase)。

(5)获得嘌呤的N3原子：第二个谷氨酰胺的酰胺基转移到正在生成的嘌呤环上，生成甲酰甘氨脒核苷酸(formylglycinamidine ribotide,FGAM)。此反应为耗能反应，由ATP水解生成ADP＋Pi，供能。

(6)嘌呤[[咪唑]]环的形成：FGAM经过耗能的[[分子]]内重排，环化生成5-[[氨基咪唑核苷酸]](5-aminoimidazole ribotide,AIR)。

(7)获得嘌呤C6原子：C6原子由CO2提供，由AIR[[羧化酶]](AIrcarboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyamino imidazoleribotide,CAIR)。

(8)获得N1原子：由天门冬氨酸与AIR缩合反应，生成5-[[氨基咪唑]]－4-(N-[[琥珀酰]]胺)核苷酸(4-aminoimidazole－4-(N-succinylocarboxamide)ribotide,SACAIR)。此反应与(3)步相似，由ATP水解供能。

(9)去除[[延胡索酸]]：SACAIR在SACAIR甲酰转移酶催化[[下脱]]去延胡索酸生成5-氨基咪唑－4-[[甲酰胺核苷酸]](5-aminoimidazole－4-carboxamideribotide,AICAR)。(8)、(9)两步反应与[[尿素循环]]中[[精氨酸]]生成[[鸟氨酸]]的反应相似。

(10)获得C2：嘌呤环的最后一个C原子由N10-甲酰－FH4提供，由AICAR甲酰转移酶催化AICAR甲酰化生成5-[[甲酰胺基]]咪唑－4-甲酰胺核苷酸(5-formaminoimidazole－4carboxyamideribotide,FAICAR)。

(11)环化生成IMP：FAICAR[[脱水]]环化生成 IMP。与反应(6)相反，此环化反应无需ATP供能。

2.由IMP生成AMP和GMP

上述反应生成的IMP并不堆积在细胞内，而是迅速转变为AMP和GMP。AMP与IMP的差别仅是6位酮基被氨基取代(图8-5)。此反应由两步反应完成。(1)天门冬氨酸的氨基与IMP相连生成[[腺苷酸]]代[[琥珀酸]](adenylosuccinate)，由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP水解供能。(2)在腺苷酸代琥珀酸[[裂解酶]]作用下脱去延胡索酸生成AMP。

GMP的生成也由二步反应完成。(1)IMP由IMP[[脱氢酶]]催化，以NAD＋为受氢体，氧化生成[[黄嘌呤]]核苷酸(xanthosinemonophosphate,XMP)。(2)谷氨酰胺提供酰胺基取代XMP中C2上的氧生成GMP，此反应由GMP合成酶催化，由ATP水解供能(图8-5)。

{{图片|gra7adll.jpg|IMP分别生成AMP和GMP}}

图8-5　IMP分别生成AMP和GMP

3.一[[磷酸核苷]]磷酸化生成[[二磷酸]]核苷和三磷[[核苷]]。

要参与[[核酸]]的合成。一磷酸核苷必须先转变为二磷酸核苷再进一步转变为三磷酸核苷。二磷酸核苷由碱基特异的核苷一磷酸[[激酶]](nucleoside monophosphate kinase)催化，由相应一磷酸核苷生成。例如[[腺苷激酶]]催化AMP磷酸化生成ADP

{{图片|gra7anhh.jpg|}}

[[二磷酸核苷激酶]]对[[底物]]的碱基及戊糖(核糖或脱氧核糖)均无特异性。此酶催化反应系通过“乒乓机制”，即底物NTP使酶分子的组氨酶[[残基]]磷酸化，进而催化底物NDP的磷酸化。反应△G≈0，为可逆反应。

4.嘌呤核苷酸从头合成的调节

从头合成是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。但此过程要消耗氨基酸及ATP。机体对合成速度有着精细的调节。在大多数[[细胞]]中，分别调节IMP，ATP和GTP的合成，不仅调节嘌呤核苷酸的总量，而且使ATP和GTP的水平保持相对平衡。嘌呤核苷酸合成调节网可见图8-6。

{{图片|gra7ah6a.jpg|嘌呤合成的调节网}}

图8-6　嘌呤合成的调节网

IMP途径的调节主要在合成的前二步反应，即催化PRPP和PRA的生成。核糖磷酸焦磷酸激酶受ADP和GDP的反馈抑制。磷酸核糖酰胺转移酶受到ATP、ADP、AMP及GTP、GDP、GMP的反馈抑制。ATP、ADP和AMP结合酶的一个抑制[[位点]]，而GTP、GDP和GMP结合另一抑制位点。因此，IMP的生成速率受[[腺嘌呤]]和[[鸟嘌呤]]核苷酸的独立和协同调节。此外，PRPP可变构激活磷酸核糖酰胺转移酶。

第二水平的调节作用于IMP向AMP和GMP转变过程。GMP反馈抑制IMP向XMP转变，AMP则反馈抑制IMP转变为腺苷酸代琥珀酸，从而防正生成过多AMP和GMP。此外，腺嘌呤和鸟嘌呤的合成是平衡。GTP加速IMP向AMP转变，而ATP则可促进GMP的生成，这样使腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸的水平保持相对平衡，以满足核酸合成的需要。

===(二)补救合成途径：===

大多数细胞更新其核酸(尤其是[[RNA]])过程中，要分解核酸产生核苷和游离碱基。细胞利用游离碱基或核苷重新合成相应核苷酸的过程称为补救合成(saluage pathway)。与从头合成不同，补救合成过程较简单，消耗能量亦较少。由二种特异性不同的酶参与嘌呤核苷酸的补救合成。腺嘌呤[[磷酸核糖转移酶]](Adenine phosphoribosyl transterase,APRT)催化PRPP与腺嘌呤合成AMP：

{{图片|gra7a4iv.jpg|}}

{{图片|gra7a1uk.jpg|}}

人体由嘌呤核苷的补救合成只能通过腺苷激酶催化，使[[腺嘌呤核苷]]生成腺嘌呤核苷酸。

{{图片|gra7akh2.jpg|}}

嘌呤核苷酸补救合成是一种次要途径。其生理意义一方面在于可以节省能量及减少氨基酸的消耗。另一方面对某些缺乏主要合成途径的组织，如人的[[白细胞]]和[[血小板]]、脑、骨髓、脾等，具有重要的[[生理]]意义。例如SesehNyhan[[综合征]]是由于HGPRT的严重遗传缺陷所致。此种[[疾病]]是一种性[[连锁遗传]]缺陷，见于男性。患者表现为尿酸增高及[[神经]]异常。如[[脑发育不全]]、[[智力低下]]、攻击和破坏性行为、常[[咬伤]]自己的嘴唇、手和[[足趾]]，故亦称自毁容貌症。其尿酸增高较易解释，由于HGPRT缺乏，使得分解产生的PRPP不能被利用而堆积，PRPP促进嘌呤的从头合成，从而使嘌呤分解产物－尿酸增高。而[[神经系统]][[症状]]的机制尚不清楚。
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