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2014-01-27T05:29:13Z

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[[珠蛋白生成障碍性贫血]](又称[[地中海贫血]])是由于[[血红蛋白]]的珠白肽链合成障碍或速率降低，血红蛋白产量减少所引起的一组[[遗传性溶血性贫血]]。
==珠蛋白生成障碍性贫血的病因==
(一)发病原因

1.α珠蛋白生成障碍性能超群[[贫血]] 正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因(αα/αα)，合成足够的α珠蛋白链。若自父母继承一个或一个以上有缺陷的α[[基因]]，则导致α珠蛋白生成障碍性贫血，[[临床表现]]的严重程度取决于异常α基因的数目。若一个基因异常(α-/αα)患者无血液学异常表现：若2个α基因异常(α-/α-或-/αα)，[[红细胞]]呈[[小细胞]]低色素性改变，无显著性[[溶血]]和贫血;若3个α基因异常(-/α-)，有代偿性[[溶血性贫血]]表现，如[[血红蛋白H病]];若4个α基因异常，无α珠蛋白[[链生]]成，导致[[胎儿水肿]][[综合征]]([[Hb]] Barts)。

2.β珠蛋白生成障碍性贫血正常人自父母双方各继承一个正常β珠蛋白基因，合成正常量的β珠蛋白链。若自父母继承了异常β基因，则导致本病。自父母一方继承一个异常β基因，从另一方继承一个正常β基因，患者则为[[杂合子]]，即β [[珠蛋白生成障碍性贫血]]，有约半量β链合成，病情减轻。若自父母双方各继承一个异常β基因，则患者为[[纯合子]]，即β0珠蛋白生成障碍性贫血，没有或极少β链生成，病情严重。

(二)发病机制

1.α珠蛋白生成障碍性贫血引起本病的基因异常多数是基因缺失，α基因缺失数目多少与α珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行。但少数患者并无α基因缺失，而是由于α基因发生[[点突变]]或数个[[碱基]]缺失，影响了[[RNA]]加工、mRNA翻译或导致合成的α珠蛋白链不稳定，最终引起α珠蛋白链缺乏。当α珠蛋白链缺乏时，没有足够的α珠蛋白链与β链配对形成HbA，剩余的β链形成HbH(β4)，而β亲氧力过高，不宜运输氧，且不稳定，发生沉淀，形成[[包涵体]]，引起溶血。当α链完全缺如时，[[胎儿期]]无HbF(α2γ2)形成，仅有Hb Barts(γ4)，而γ4有极高亲氧力，不能向组织释放足够氧，以致[[胎儿]][[缺氧]]而死。

胎儿水肿综合征：胎儿父母均为正常α基因和α0基因的杂合子，即父母双方均为(--/αα)，胎儿不幸继承了父母双方的α0基因，即4个α基因均缺失，无α链生成。正常胎儿HbF(α2γ2)缺如，而γ链自行聚合形成Hb Barts(γ4)。Hb Barts的氧亲和力高，向组织释放氧很少，导致胎儿[[窒息]]死亡。本病胎儿大多在[[妊娠]]30～40周时成为[[死胎]]而[[流产]]。或早产后数小时而死亡。

血红蛋白H病：患者父母中一方是α0珠蛋白生成障碍性贫血性状(--/αα)，另一方是α 珠蛋白生成障碍性贫血性状(αα/-α)，患者自父母双方继承了异常α基因(-/-α)导致了血红蛋白H病。本病患者仅能生成少量α珠蛋白链，α/β链合成比例约为0.3(正常比例应为1.0)。由于α链不足，无α链配对的β链自行聚合成β4四聚体，即HbH。HbH不仅氧亲和力高，向组织释放氧少，而且不稳定，易在红细胞内发生沉淀形成HbH包涵体，导致红细胞在脾内破坏。

2.β珠蛋白生成障碍性贫血本病的[[分子病]]理相当复杂，已知有50种以上的β[[基因突变]]可导致本病。这些基因突变大致可划分为5类：①基因片段缺失，导致β链合成缺如;②[[转录]][[突变]]，单一碱基的点突变发生在β基因转录[[调控区]]内，降低β基因的转录，导致β链合成不足;③加工突变，即点突变发生在影响mRNA加工形成的区域，导致β链合成缺如或不足;④[[终止密码突变]]，点突变发生在翻译终止密码上，形成异常mRNA，导致β链合成缺如;⑤[[移码突变]]，一个或数个(非3个或3的倍数)碱基的缺失或插入，使β基因碱基排列发生框架移位，导致β链合成缺如。由于β链的不足或缺失，未能与β链配对的α链是不稳定的，会发生沉淀，在红细胞内形成α链包涵体，导致红细胞在[[骨髓]]内或[[脾脏]]内破坏。本病的HbA(α2β2)减少而HbF(α2γ2)、HbA2(α2δ2)增多。HbF增多的机制可能是会HbF的红细胞(称F[[细胞]])寿命较长缘故，HbA2增多的机制一是HbA相对减少，二是β基因突变使相邻的δ[[基因表达]]增高缘故。
==珠蛋白生成障碍性贫血的症状==
1.α[[球蛋白]]生成障碍性[[贫血]] 出生时即可贫血，[[临床表现]]为轻～中度的[[慢性贫血]]，伴有[[黄疸]]、[[肝脾肿大]]。[[继发感染]]、服用氧化剂药物可加重HbH的不稳定性而促发[[溶血]]。合并[[妊娠]]可加重贫血。患者的发育一般不受影响，[[骨骼]]改变也不明显。

2.[[纯合子]](β0)球蛋白生成障碍性贫血患儿出生时正常，出生数月后，HbF逐渐被HbA(α2β2)替代，患儿出现贫血，呈进行性加重，可有[[发热]]、[[纳差]]、[[腹泻]]、黄疸、肝、脾逐渐肿大。3～4岁时，表现[[生长发育]]迟缓，[[精神萎靡]]，面无表情，体弱[[无力]]。[[骨髓]]造[[血代]]偿性[[增生]]使骨髓腔变宽[[骨皮质变薄]]，导致患儿额部、顶部隆起，[[头颅增大]]，面颊隆起，[[鼻梁]]塌陷，上颌及牙齿[[前突]]，形成特殊面容。患者发生[[下肢]][[慢性溃疡]]。发病愈早，[[症状]]愈重。

3.[[杂合子]](β )[[珠蛋白生成障碍性贫血]] 此类患者又称静止型或微型β珠蛋白生成障碍性贫血，因为大多数患者无贫血或其他症状，多在普查、家系调查或合并其他[[疾病]]进行检查时发现。查血或可发现少数靶形[[红细胞]]、红细胞渗透脆性轻度降低、HbA2轻度增多。少数患者可有贫血，尤其当合并妊娠或继发感染时，表现为轻度至中度贫血，可出现黄疸、轻度[[脾大]]。

1.α珠蛋白生成障碍性贫血根据慢性[[溶血性贫血]]、红细胞内包涵体、[[血红蛋白电泳]]出现HbH带，可以诊断肯定。若能测定[[珠蛋白]]链合成比率，证实α/β链合成比率为0.3～0.6，而非正常比率1.0，则可进一步确诊。近年来采用α珠蛋白基因[[探针]]杂交技术可准确地检测出α[[基因]]异常(--/-α)，做出[[基因诊断]]。家系调查可发现患者父母分别为α 和α0珠蛋白生成障碍性贫血性状。

2.纯合子(β0)珠蛋白生成障碍性贫血根据幼年发病、严重溶血性贫血、发育不良、肝脾肿大、特异骨骼[[X线]]征象、血红蛋白电泳示HbF&gt;30%诸特点，[[临床诊断]]不难。家系调查、α与β链合成比率测定及基因分析可进一步确诊。目前采用[[聚合酶链反应]]合并[[寡聚]][[核苷酸]]探针杂交方法，或聚合酶链反应合并[[限制性内切酶]]酶切方法，进行基因分析和产前基因诊断。

3.杂合子(β )珠蛋白生成障碍性贫血患者父母中有一方为β珠蛋白生成障碍性贫血，患者无临床症状或轻度贫血，红细胞大小不均或有靶形红细胞，渗透脆性降低，HbA2增高而HbF正常或轻度增多，符合上述表现者可诊断为杂合子(β ) 珠蛋白生成障碍性贫血。应特别注意本病与单纯[[缺铁性贫血]]鉴别。α/β合成比率测定可进一步明确诊断。采用PCR结合寡聚核苷酸探针[[斑点杂交]]法，或PCR结合限制性内切酶酶切方法，可以作出基因诊断及产前基因诊断。
==珠蛋白生成障碍性贫血的诊断==

===珠蛋白生成障碍性贫血的检查化验===
1.α[[球蛋白]]生成障碍性[[贫血]]

(1)外周血：贫血多为轻～中度([[Hb]] 50～100g/L)。[[红细胞]]呈低色素性，可见靶形红细胞。用煌[[焦油]]蓝[[染色]]，红细胞内HbH[[包涵体]]呈灰蓝色圆形颗粒状。

(2)51Cγ标记法测定红细胞半衰期显示红细胞寿命显著缩短。

(3)[[血清胆红素]]轻度增多：间接[[胆红素]]为主。

(4)[[骨髓]]象示红系显著[[增生]]：染色后可见红细胞内HbH包涵体。

(5)[[血红蛋白电泳]]分析HbH占5%～40%，HbA2减至1%～2%，HbF(包括微量：Hb Basts)&lt;3%，其余为HbA。

2.[[纯合子]](β0)珠球蛋白生成障碍性贫血

(1)外周血：贫血多为重度(Hb&lt;50g/L)。红细胞大小不均、呈低色素性，可见靶形红细胞、[[嗜碱性]]点彩红细胞及异形红细胞。

(2)红细胞渗透脆性显著降低：当[[氯化钠]]浓度降至0.14%时，[[溶血]]尚不完全。有核红细胞、泪滴状红细胞及α链包涵体的红细胞，[[白细胞]]及[[血小板计数]]一般正常，

(3)外周红[[细胞]]和骨髓中[[幼红细胞]]经[[甲紫]]或煌焦油蓝染色后，可见呈颗粒状或粗糙不规则状的α链包涵体。

(4)骨髓象呈增生活跃状态：红系显著增多，[[铁染色]]显示[[含铁血黄素]]颗粒如铁粒幼细胞增多。

(5)[[血清]]间接胆红素、游离[[血红蛋白]]常增高：尿中[[尿胆原]]及[[尿胆素]]增多。

(6)红细胞半衰期测定显示寿命明显缩短。

血红蛋白电泳或碱[[变性]]实验见HbF显著增高，大多占血红蛋白的60%～90%，少数低于30%。HbA2可正常，减少或轻度增加。HbA缺如(纯合子)或少量(双[[杂合子]])，β链与α链合成比率为0～0.3。

3.杂合子(β )[[珠蛋白生成障碍性贫血]] 贫血属低色素性，红细胞大小不等，嗜碱性点彩细胞增多，靶形红细胞多少不一。红细胞渗透脆性降低。骨髓象示红系增生显著，铁染色显示铁粒幼细胞增多。红细胞半衰期测定显示寿命正常或轻度缩短。[[放射性]]铁动力学研究可发现[[血浆]]铁[[转换率]]高，而循环[[血液]]中红细胞组合的放射性铁低，表明有骨髓内红细胞无效生成。血红蛋白电泳示HbA2增高(3%～8%)，HbF正常或轻度增高，一般不超过5%。

纯合子(β0)珠球蛋白生成障碍性贫血，[[X线]]检查显示[[骨质疏松]]，[[骨皮质变薄]]，骨髓腔变宽，[[骨小梁]]条纹清晰呈[[辐射]]直立[[毛发]]样排列，可有病理性[[骨折]]。
==珠蛋白生成障碍性贫血的并发症==
巨脾可致[[功能亢进]]而引起[[继发感染]]和[[出血]]。易发生[[感染]]成为常见死亡原因。严重[[贫血]]需长期反复[[输血]]，势必引起[[继发性]][[血色病]]，导致[[心肌]]损害以及性幼稚症、[[甲状腺]]功能减低、[[肾上腺]]功能不全、[[糖尿病]]等[[内分泌]]功能障碍。心肌损害为另一常见死亡原因。
==珠蛋白生成障碍性贫血的预防和治疗方法==
在婚配方面，应向患者提出医学建议防止下一代发生[[纯合子]]β0[[珠蛋白生成障碍性贫血]]。在夫妻均为[[杂合子]]β 珠蛋白生成障碍性贫血，应对[[胎儿]]进行产前[[基因诊断]]，避免纯合子β0珠蛋白生成障碍性贫血患儿的出生。

鉴于本病缺少根治[[疗法]]，预后不良，故应提倡阳性家族史者进行婚前检查和胎儿产前基因诊断，避免纯合子β珠蛋白生成障碍性[[贫血]]患儿出生。
===珠蛋白生成障碍性贫血的西医治疗===
(一)治疗

1.α珠蛋白生成障碍性[[贫血]] 多数患者在病情稳定时不需要治疗，当贫血加重时，应注意排除诱发因素如[[感染]]、服用氧化剂药物(磺胺类、亚硝酸盐类、[[氯喹]]等)，必要时给予输浓缩[[红细胞]]。对严重贫血及巨脾、[[肝功能]]亢进者，可行[[脾切除术]]。因脾是本病红细胞破坏场所，故手术效果较好。

2.[[纯合子]](β0)[[珠蛋白生成障碍性贫血]] 主要治疗措施是输红细胞、防止感染、防止[[继发性]][[血色病]]及脾切除手术。这些治疗措施可以取得改善临床[[症状]]、提高生存质量、延长生命的效果，而不能根治本病。对有HLA([[人类白细胞抗原]])相合[[骨髓]]供者、难以接受[[输血]]治疗的患者，可以施行[[异基因骨髓移植]]。诱导HbF合成增加及[[基因治疗]]目前尚处于临床试用或研究阶段。

输红细胞是治疗本病的主要措施，最好输入洗涤红细胞以避免[[输血反应]]。输红细胞使患儿[[血红蛋白]]维持在100g/L以上，保证其身心发育基本正常，避免幼年夭折。这种高输血[[疗法]]并不一定促使血色病提前发生，这是因为纠正贫血和组织[[缺氧]]后，从[[胃肠道吸收]]铁显著减少的缘故。然而长期反复输血终究会发生铁负荷过重引起血色病。应用铁螫合剂，如[[去铁胺]]([[去铁敏]]，deferoxanine)[[肌内注射]]或[[静脉滴注]]，可延缓血色病的发生。患儿贫血严重时易发生感染，应积极防治。当巨脾影响患者行动或胃肠功能时，特别是发生[[脾功能亢进]]时，可行脾切除术，但手术至少应等至6～7岁后进行。

3.[[杂合子]](β )珠蛋白生成障碍性贫血一般不需治疗，当有[[并发症]]加重贫血时，可予输血并控制并发症。若有脾功能亢进，可考虑脾切除手术治疗。

(二)预后

1.α珠[[球蛋白]]生成障碍性贫血预后较好，患者多可生存至老年。

2.纯合子(β0)珠球蛋白生成障碍性贫血若缺乏良好输血及其他治疗条件者，患儿因严重贫血、[[继发感染]]而幼年夭折。即使有输血及治疗条件，患者大都在15～25岁间死亡。继发性血色病引起[[心力衰竭]]是死亡的主要原因。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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珠蛋白生成障碍性贫血 - 版本历史

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