112.247.67.26：以“糖皮质激素作为哮喘的一线治疗已广泛应用于临床。大多数哮喘患者口服大剂量泼尼松短时间内就可使临床症状...”为内容创建页面

2014-02-05T23:26:45Z

以“糖皮质激素作为哮喘的一线治疗已广泛应用于临床。大多数哮喘患者口服大剂量泼尼松短时间内就可使临床症状...”为内容创建页面

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[[糖皮质激素]]作为[[哮喘]]的一线治疗已广泛应用于临床。大多数哮喘患者口服大剂量[[泼尼松]]短时间内就可使临床[[症状]]和[[病理]]生理变化得到明显改善。对于初始诊断的儿童和成人哮喘患者，无论是大剂量还是小剂量吸入[[激素]]均能缓解症状和改善肺功能。但并不是所有哮喘患者对激素的治疗都显示出疗效，有一部分患者即使长期或大剂量给予激素，其疗效也不理想，此为[[激素抵抗型哮喘]](glucocoticoid resistant asthma，GRA)。激素抵抗型哮喘的诊断除需明确哮喘诊断规则足量应用激素外，尚需排除导致激素抵抗的因素以及严格的鉴别诊断。[[支气管扩张]]药为治疗激素抵抗型哮喘的一线用药。与之相对应，对激素显示出良好疗效的哮喘则为激素敏感型哮喘 (glucocoticoid sensitiVe asthma，GSA)。
==激素抵抗型哮喘的病因==
(一)发病原因

有一部分患者即使长期或大剂量给予[[激素]]，其疗效也不理想，此为[[激素抵抗型哮喘]]。

(二)发病机制

1.[[激素受体]](GR)β[[亚单位]]表达增高 GRβ能[[抑制激素]]激活GRβ的激素反应报告[[基因]]的作用，且这种作用呈浓度依赖性。GRβ可能是激素作用的内在抑制因素，能够影响各种组织对激素的敏感性，在GRA的形成过程中具有一定作用。

2.[[转录因子]]激活肽-1(AP-1)表达增高转录因子是一些能与炎性[[蛋白]]基因的[[启动子]]结合的蛋白，它们受到炎性刺激如[[细胞因子]]的作用而激活。激素治疗[[哮喘]]的作用，大部分是通过抑制转录因子如AP-1、NF-κB的非正常表达而实现的。AP-1过度表达可导致激素抵抗。

3.[[热休克蛋白]]90(HSP90)的异常激素通过与[[靶细胞]][[胞质]]的GR结合而发挥作用。正常情况下细胞内GR与两个HSP90结合。当HSP90/GR之比适宜时表现为正性调节;而HSP90/GR之比过高或过低则为负性调节。HSP90[[基因表达]]水平增高，激素对[[炎症]]的抑制作用下降。

4.细胞因子的作用 [[IL-2]]和IL-4可通过减低GR与[[配体]]的结合力而保持对激素的抵抗，IL-13也具有类似的作用。

5.大剂量β2[[受体激动剂]] 大剂量β2-受体激动剂可减低其GR与[[DNA]]的结合力而具有[[抗激素]]的活性。吸入β2-受体激动剂可降低内源性激素的作用而使不吸入激素治疗的患者哮喘加重，而大剂量的β2-受体激动剂吸入也使吸入激素治疗的作用减低，形成激素相对抵抗。
==激素抵抗型哮喘的症状==
1.定义目前对于GRA的诊断还未有一个统一标准。不同标准的区别主要在于应用[[激素]]治疗的剂量和治疗持续的时间有所差异。GRA一般定义为：FEV1占预计值百分比(FEV1/pre%)≤75%的[[哮喘]]患者应用适当剂量激素(如口服[[泼尼松]]40mg/d)经过2周治疗后，其FEV1的改善幅度≤15%者即可定义为GRA;相反，如果FEV1的增加幅度&gt;15%则可定义为GSA。

2.临床特征与GSA相比，GRA具有年龄较大、病史较长、[[气道高反应性]]较严重以及更易出现夜间[[喘息]][[症状]]等特点。在临床工作中对于已经使用足剂量激素仍然不能控制症状的[[哮喘病]]人应提高警觉，以便及早发现和诊断GRA，及时避免不必要地使用激素，并采取其他替代性的有效治疗控制哮喘发作。

3.激素依赖型哮喘临床上有部分哮喘患者需长期应用激素来控制症状，称为激素依赖型哮喘，此类患者口服激素减量时则病情恶化。极少数患者每天需服[[泼尼松龙]]40mg维持治疗，易误诊为GRA。

1.根据上述定义并同时符合下列条件可以诊断GRA

(1)哮喘诊断明确。

(2)激素用量足，患者规则地服用激素，保证有足够剂量的激素到达[[气道]]。

(3)生活环境中无刺激物，特别是室内[[变应原]]或职业性[[致敏]]物。

(4)排除潜在的哮喘加重因素如胃食管反流和药物等。

(5)停用β2[[受体激动剂]]。

(6)重度哮喘经严格治疗至少6个月还须排除静止状态下其肺功能本身的异常。

2.排除导致激素抵抗的某些因素

(1)患者为GSA但反应欠佳者：如用药依从性差、激素剂量不足或用药时间短、给药装置质量不佳、未能终止对致病因素的暴露等。

(2)其他病变误诊为GRA者：如胃食管反流性[[疾病]]、[[鼻腔]]分泌物后滴、[[补体]]C1[[抑制剂]]缺乏、[[声带]][[功能障碍]]等。

(3)继发于其他原因的哮喘：[[阿司匹林诱发哮喘]]，变应性[[支气管]][[肺曲菌病]]，Churg-Strauss[[综合征]]等。

(4)药物相关性哮喘：[[β受体阻滞剂]]、[[非甾体抗炎药]]物和[[血管紧张素转换酶抑制药]]等所导致的哮喘。
==激素抵抗型哮喘的诊断==

===激素抵抗型哮喘的检查化验===
[[末梢血]][[嗜酸性粒细胞]]增高。

[[胸部]]X线无明显异常。
===激素抵抗型哮喘的鉴别诊断===
1.继发于[[声带]][[功能障碍]]的[[上气道]]阻塞在临床上比较少见，其[[临床表现]]和[[哮喘]]十分相似。但声带功能障碍可以通过联合检测流速-容量环以及内镜下直视吸气时声带反常性内收运动得到诊断。

2.[[食管]]反流性[[疾病]] 通过微抽吸或者刺激[[迷走神经兴奋]]性从而在难治性哮喘中具有重要的意义。研究表明34%～89%的哮喘患者出现胃食管反流，但不一定出现临床[[症状]]。合并食管反流性疾病的哮喘患者通常伴有食管张力异常、局部[[炎症反应]]持续存在、每小时[[反流]]次数增多，每次反流时间延长，食管内pH值&lt;4。考虑诊断食管反流性疾病时可以监测24h食管pH值，其诊断敏感性和特异性分别为95%和93%。如果结果阳性，可以口服3个月的[[质子泵]]抑制药苯丙米唑。

3.[[上呼吸道]]反复发生的[[血管性水肿]] 可导致患者出现哮喘样症状。在这种情形之下，[[喘鸣]]而不是[[喘息]]是主要的症状，此与颜面[[水肿]]、[[皮肤]][[荨麻疹]]等有关。如果这一诊断无法确定，可以检测[[补体]]的含量及其功能以排除补体C1[[抑制剂]]缺乏症。

4.[[鼻腔]]分泌物后滴此在哮喘患者比较常见，常常继发于鼻窦疾病。鼻腔分泌物后滴可以引起反复[[咳嗽]]，治疗鼻腔分泌物后滴也明显有助于哮喘的控制。

5.以哮喘症状为表现的[[癔病]] 极难处理，也很危险，迄今没有十分可靠的诊断方法。

6.致喘药物使用不当诱发哮喘或全身疾病出现哮喘表现

(1)[[β受体阻滞剂]]可以诱发哮喘首次发作，也可以促使原诊哮喘进一步加重并更难以处理。

(2)[[阿司匹林]]，或者更准确地说[[非甾体抗炎药]]物过敏性症状累及5%～30%的哮喘患者，[[颜面潮红]]、哮喘、[[鼻炎]]等典型表现通常于口服阿司匹林或其他非甾体抗炎药物30min～2h后出现。这种现象即使是使用高度[[心血管]]选择性β受体阻滞药或者[[眼科]]应用少量的β受体阻滞药的时候也十分明显。一旦意识到这一问题，可以选择其他的替代治疗用药。另一个问题是[[血管紧张素转换酶抑制药]]引起的咳嗽，在这种情况下也应该选用其他的替代用药。

Churg-Strauss[[综合征]]也可以出现哮喘症状，原诊断哮喘的患者合并鼻炎、皮肤损害以及[[全身症状]]如[[消瘦]]等时应该考虑到Churg-Strauss综合征的可能。[[实验室检查]]结果的异常包括外周血和组织中的[[嗜酸性粒细胞]]、[[血沉]]以及抗中性粒细胞[[胞质]][[抗体]]水平显著增高。
==激素抵抗型哮喘的并发症==
长期高剂量[[激素]]治疗可使[[肝脏]][[谷丙转氨酶]]、[[谷草转氨酶]]等升高。另外[[激素抵抗型哮喘]]患者存在对激素的[[皮肤]]血管收缩反应异常。
==激素抵抗型哮喘的预防和治疗方法==
(一)治疗

1.[[支气管扩张]]药为一线用药，可通过吸入、口服、皮下或[[静脉注射]]途径给药。长效β受体[[激动剂]]能够明显扩张[[支气管]]，应与其他非[[激素]]抗过敏药物联合应用。吸入[[抗胆碱能药]]物在部分GRA患者中有良好疗效。口服或静脉注射[[茶碱]]对难治性[[哮喘]]能显示出明显的扩张支气管作用。白三烯调节剂在部分患者尤其是合并[[气道]]病变或对[[阿司匹林过敏]]的患者具有良好的疗效。

2.[[糖皮质激素]] GRA患者对长时间口服或静脉注射应用大剂量激素的反应性十分低下，此时激素的治疗价值十分有限。然而，有少数患者在超大剂量激素的情况下也显示出一定程度的反应性，这一部分患者可以短时间试用超大剂量的激素。但使用超大剂量激素很有可能出现[[类库欣综合征]]等[[副作用]]。最近发现新型的激素制剂如RU24858和RU40066等可望在GRA哮喘治疗中发挥作用。目前治疗哮喘应用的吸入型制剂[[氟替卡松]]和[[布地奈德]]具有较强的抗炎作用，而且有明显的“[[首过效应]]”，从而减轻激素的[[全身作用]]，临床上可以应用。

3.[[甲氨蝶呤]](MTX) 甲氨蝶呤(MTX)可抑制气道对[[组胺]]等[[炎症]]介质的反应，具有明显抗炎作用。低剂量(15～50mg/周) 甲氨蝶呤(MTX)能明显减少严重激素依赖型哮喘患者的激素用量。甲氨蝶呤(MTX)的主要副作用为[[消化系统]]反应，大剂量应用有肝[[毒性]]。此外还可能抑制[[骨髓]]、[[肾脏损害]]和[[皮疹]]。[[妊娠]]早期用药能致[[胎儿发育不良]]，[[流产]]、[[死胎]]或畸胎。但低剂量用于哮喘治疗至今尚未有严重副作用的报道。

4.[[环孢素]]([[环孢菌素A]],CyA) 环孢素(CyA)可明显减少激素依赖型哮喘患者激素用量，改善哮喘[[症状]]和减少哮喘发作，但停用环孢素(CyA)后哮喘仍会复发，故需长期使用。环孢素(CyA)的主要副作用有[[肾毒性]]和[[高血压]]，还有多毛、[[周围神经炎]]、肝毒性和[[头痛]]。尽管环孢素(CyA)从理论上和临床上似乎都是理想的治疗GRA药物，但潜在严重副作用和高昂的药价限制了它的广泛应用。它的[[吸入剂]]型已在动物上证明可缓解[[气道高反应性]]，但尚未应用于人体。

5.[[静脉]]应用免疫[[球蛋白]] 严重激素依赖型哮喘患者给予静脉内[[免疫球蛋白]]治疗可减少激素用量、改善临床症状和PEF、对特异性[[变应原]]的[[皮肤]]反应减弱。但对于应用的剂量和频率缺少研究资料，而且其价格较贵。

6.白三烯调节剂可明显降低血和[[痰中]]的[[嗜酸性粒细胞]]数量，改善哮喘症状，其对哮喘炎症的抑制方式与激素完全不同，可以用来治疗GRA。

7.其他药物 [[金诺芬]]、[[氨苯砜]]、[[羟氯喹]]和三[[乙酰]][[竹桃霉素]]用于治疗激素依赖型哮喘可缓解哮喘症状，减少激素用量，在GRA哮喘的治疗中可能也具有一定的应用价值。

(二)预后

若对[[激素抵抗型哮喘]]进行长期大剂量的糖皮质激素治疗，非但不能奏效，反可导致一系列严重的副作用。
==激素抵抗型哮喘的护理==
临床医务工作者对于已经使用足剂量[[糖皮质激素]]仍然不能控制[[症状]]的[[哮喘病]]人应提高警惕，以便及早发现和诊断[[激素抵抗型哮喘]]，及时停止不必要地使用糖皮质激素，避免[[激素]]带来的[[副作用]]。
==参看==
*[[呼吸内科疾病]]
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