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2014-01-27T05:07:11Z

以“温抗体型自身免疫性溶血性贫血为获得性免疫性溶血性贫血,IgG是引起该贫血的主抗体。 ==温抗体型自身免...”为内容创建页面

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[[温抗体型自身免疫性溶血性贫血]]为[[获得性免疫]]性[[溶血性贫血]],[[IgG]]是引起该[[贫血]]的主[[抗体]]。
==温抗体型自身免疫性溶血性贫血的病因==
(一)发病原因

温性抗体型[[溶血性贫血]]，按其病因均可分为原因不明性([[原发性]])和[[继发性]]两大类。[[淋巴]][[增殖]]性[[疾病]]是继发性温抗体型AIHA最常见的病因，占一半左右，其次是[[自身免疫性疾病]]。继发性温抗体型AIHA的原发疾病包括所有的[[造血系统]][[肿瘤]](如[[白血病]]、[[淋巴瘤]]、[[骨髓瘤]]和原因不明性[[巨球蛋白血症]])、[[结缔组织病]](如[[系统性红斑狼疮]]、[[硬皮病]]、[[类风湿性关节炎]])、[[感染性疾病]]特别是儿童[[病毒感染]]、[[免疫性]]疾病(如[[低丙种球蛋白血症]]、[[异常球蛋白血症]]、[[免疫缺陷]][[综合征]])、胃肠系统疾病(如[[溃疡性结肠炎]])及[[良性肿瘤]](如[[卵巢皮样囊肿]])。Petz收集1956～1973年文献报道656例温抗体型AIHA，其中原发性仅292例(45%)，而继发性达364例(55%)。近年报道尚有[[甲状腺功能亢进]]、[[骨髓增生异常综合征]]、[[血卟啉病]]、[[肺癌]]、急性重型[[肝炎]]、[[阵发性睡眠性血红蛋白尿症]]及[[戈谢病]]等伴发AIHA者。

(二)发病机制

1.抗红[[细胞]][[自身抗体]]的产生机制尚未阐明，可能的因素有以下诸方面。

(1)病毒感染可激活多克隆[[B细胞]]或化学物与[[红细胞膜]]相结合：改变其[[抗原性]]等均可能导致自身抗体的产生。

(2)[[淋巴组织]]因[[感染]]、肿瘤以及免疫缺陷等因素可使机体失去[[免疫监视]]功能：无法识别自身细胞，有利于自身抗体的产生。

(3)T[[辅助细胞]](Th)平衡失调：Th2[[功能亢进]]，主要产生IL-4、IL-6和IL-10，激活[[B淋巴细胞]]使其功能异常亢进，产生自身红细胞[[抗体]]。

2.AIHA[[红细胞]]的破坏形式和机制

(1)[[血管]]外红细胞破坏：主要见于温抗体型AIHA。红细胞膜上因吸附[[IgG]]而被[[致敏]]。[[不完全抗体]]致敏的红细胞不足以立即在血管内破坏而[[溶血]]，但可被[[巨噬细胞]]反复吞噬而溶血。巨噬细胞膜上可有1×106 IgG的Fc[[受体]](FcR)，随巨噬细胞的活跃程度而增减，受体有3种类型：FcRⅠ、FcRⅡ和FcRⅢ。FcRⅠ几乎都被[[血浆]]内单体IgG所占领。FcRⅡ与双体IgG相结合，仅FcRⅢ对IgG3及IgG1有重要作用(IgG3&gt;IgG1)，而对IgG2及IgG4无反应。IgG1与FcRⅢ结合后的主要反应为[[吞噬作用]]，而IgG3与FcRⅢ结合后则为[[细胞毒]]溶解，最后都在脾内破坏。具有IgG3的患者都有溶血征象，而单独IgG1者仅65%有溶血反应。因此IgG3对致敏红细胞的破坏远较其他亚型严重，而IgG4几乎无反应。红细胞破坏的速率与红细胞上吸附的IgG数量不一定成比例。不同病例有同样IgG数量致敏的红细胞，其生存期各不相同。

吸附有IgG3或IgG1的红细胞一旦与巨噬细胞相遇，其接触部分即有变形，最后被吞噬;往往仅有一部分膜被拖住而[[消化]]，膜发生缺损，虽能自行修复，但膜蛋白及[[磷脂]]类物质反复丧失后，红细胞趋向于球形，最终主要在[[脾索]]内阻留破坏。巨噬细胞膜上也有C3b受体，如果红细胞膜同时被IgG和C3致敏，则可加速[[脾脏]]对红细胞的破坏作用。

巨噬细胞的吞噬过程包括“识别”、“附着”与“摄入”3个阶段;其中“识别”由巨噬细胞表面的IgG FcR及C3bR共同介导，但“附着”主要依赖C3bR，而“摄入”则主要依赖IgG FcR。C3b的“附着”加上IgG的“摄入”促进，明显增强了巨噬细胞的效应而致严重溶血，而且破坏场所主要在脾脏。

单独[[补体]]致敏红细胞，除补体被远离红细胞的[[免疫复合物]]激活而结合在红细胞膜上导致血管内溶血外，也可使致敏红细胞在肝内破坏，因为[[肝脏]]体积大，血流丰富，巨噬细胞数量较脾脏相对为多。但单纯C3型血管外溶血一般都较轻，因为仅有“附着”而无摄入，可能不致被吞噬。

[[单核吞噬细胞]]也有[[IgA]] FcR，所以被IgA致敏的红细胞主要在脾内破坏;对温性[[IgM]]不完全抗体，单核吞噬细胞无相应的受体。IgM有激活补体作用，但温性IgM不能激活全补体，仅能达到C3阶段，与巨噬细胞C3受体相结合，最后多在肝内破坏。

(2)血管内溶血：常见于[[阵发性冷性血红蛋白尿]]，较少见于[[冷凝集素综合征]]，但在温性抗体中极罕见。血管内红细胞破坏主要由于抗体激活补体，通过传统途径引起溶血。抗体(主要系IgM，少见有IgG，IgG中以IgG3最活跃，其次为IgG1及IgG2)与红细胞膜上的[[抗原]]结合后，[[抗体结构]]发生[[变异]]，使原来被掩盖的位于Fc段上的CH2区域[[补体结合]]点暴露，与C1q相结合(C1由C1q、C1r、C1s组成)。当C1q被结合后结构发生变异，露出[[酶活性]]部分，作用于C1s，最终导致C1分子被激活(C1)，随后C3激活，裂解为C3b。通过一系列激活和裂解作用使C5b与C6～9结合成[[复合体]]，淹没在红细胞双层[[脂膜]]中，发生离子渗漏，特别是钾离子丧失钠离子进入细胞，红细胞[[肿胀]]，以致在血管内溶血。
==温抗体型自身免疫性溶血性贫血的症状==
发病以女性为多见，尤其是[[原发性]]者。从[[婴儿]]至老年都可累及，有报道73%为40岁以上。本病的[[临床表现]]多样化，轻重不一，以慢性为多。急性发病多发生于小儿，特别是伴有[[感染]]者，偶见于成年。起病急骤，有[[寒战]]、[[高热]]、[[腰背痛]]、[[呕吐]]和[[腹泻]]。[[症状]]极严重，可有[[休克]]及[[神经系统]]表现，如[[头痛]]、[[烦躁]]以至[[昏迷]]。慢性起病可先有[[头昏]]及全身虚弱，几个月后才发现[[贫血]]，程度不等。

诊断温抗体型AIHA主要依据：①是否有[[血管]]外[[溶血性贫血]]的证据;②[[Coombs试验]]是否阳性;③是否有其他[[溶血性]][[疾病]]的证据;④[[肾上腺皮质激素]]类[[免疫抑制剂]]治疗是否有效。若前2条皆为“是”,则温抗体型AIHA可确诊。若第2条为“否”,则需第3条“否”、第1和第4条“是”，方可确诊所谓“Coombs试验阴性的温抗体型AIHA”。现有不少人证明，此型AIHA主要是因传统Coombs试验方法欠灵敏所致，若改用放射免疫或[[免疫]]酶标等较灵敏的方法，则还会有一半左右的“Coombs试验阴性”患者被测及有温型[[抗体]]。另外，温型抗体AIHA由于抗体附着在[[红细胞]]表面，可使红细胞呈球型，故应注意与遗传性球型[[红细胞增多症]](HS)相鉴别;HS可有阳性家族史，但无温型自身红细胞抗体，AIHA则反之;还可做[[蔗糖]]高渗冷溶试验，该试验HS阳性，AIHA阴性。

当温抗体型AIHA被确诊后，应进一步寻找可能的继发病因，特别是[[淋巴细胞]]系统疾病、[[单核巨噬细胞系统]]疾病以及[[结缔组织病]]和[[感染性疾病]]等。
==温抗体型自身免疫性溶血性贫血的诊断==

===温抗体型自身免疫性溶血性贫血的检查化验===
1.外周血正常色素[[贫血]]，血片上可见多量[[球形细胞]]，1/3的患者有数量不等的[[幼红细胞]]，偶见[[红细胞]]被吞噬现象。[[网织红细胞]]多增高，极个别可达50%。半数以上[[白细胞]]数正常，急性溶血阶段[[白细胞增多]]，甚至有[[类白血病反应]]。[[血小板]]数多在正常范围，但也有以[[血小板增多]]为首见者。

2.[[骨髓]]象呈[[增生]]象，以幼红细胞增生为主，粒/红比例倒置。病程中幼红细胞可呈巨幼样变，但[[血清]][[叶酸]]及[[维生素B12]]测定都在正常范围。

3.抗人[[球蛋白]](Coombs)试验(简称AT) [[直接抗人球蛋白试验]](DAT)是测定结合在红细胞表面[[不完全抗体]]和(或)[[补体]]较敏感的方法，为诊断AIHA较特异的实验室指标。[[红细胞膜]]的Q[[电位]]使2个红细胞间保持一定的间距，不完全抗体([[IgG]])[[分子]]较小，无法嫁接在2个邻近的红细胞，而只能和1个红细胞[[抗原]]相结合(图1)。用正常人[[血清免疫]]家兔，取得抗人球蛋白血清。抗人球蛋白[[抗体]]是完全抗体，可与多个不完全抗体的Fc段相结合，起搭桥作用而使[[致敏]]红细胞发生[[凝集]]现象(图2)。由于[[免疫血清]]的不同，可制备抗IgG和(或)[[抗补体]]的特异Coombs血清。根据[[Coombs试验]]的结果，温抗体型AIHA又可分为3种亚型：IgG型(20%～66%)、IgG+C3型(24%～63%)和C3型(7%～14%)。

少数AIHA患者虽有典型[[临床表现]]并对[[糖皮质激素]]疗效较好,但Coombs试验阴性，此可能系[[假阴性]]。假阴性见于：①红细胞膜上结合的温抗体IgG分子数小于500;②红细胞未充分洗涤，使悬液内混有血清残存的非温抗体类球蛋白(中和了抗人球蛋白);③某些温抗体与红细胞的亲和力低，脱落入[[血浆]]。[[假阳性]]见于：①正常人因[[感染]]使红细胞被C3致敏;②某些[[疾病]](如[[肾炎]]、PNH等)使体内C3水平提高;③红细胞C3[[受体]]结合[[循环免疫复合物]];④某些[[抗生素]](如[[头孢菌素]])使红细胞非特异性吸附血浆球蛋白。

AIHA血中有时可找到游离抗体，可经[[间接抗人球蛋白试验]](IAT)或[[胰蛋白酶]]处理后的红细胞加以鉴定。这类患者[[溶血]]往往严重。

4.其他血清试验华氏反应可阳性，血清[[丙种球蛋白]]增加，[[抗核抗体]]阳性及C3下降。
==温抗体型自身免疫性溶血性贫血的预防和治疗方法==
积极治疗原发病，防止病情的发展。
===温抗体型自身免疫性溶血性贫血的西医治疗===
(一)治疗

1.积极寻找病因 [[淋巴瘤]]引起的AIHA，[[化疗]]缓解后[[溶血]]也纠正。

2.[[肾上腺皮质激素]] 首选药物。一般口服[[泼尼松]]40～60mg/d。使用足量[[糖皮质激素]]达21天而无效，须及时改换其他[[疗法]]。如口服泼尼松有效，待[[红细胞]]数接近正常后每周减量1次，每次减10mg/d，直至为30mg/d。以后放慢减量速度为每隔1～2周从每天量中减去5mg，直至为10～15mg/d，维持2～3个月，然后再每隔2周在每天量中减去2.5mg。如出现复发，则须回复至先前最后1次[[有效剂量]]，至获得疗效为止。如每天至少需20mg泼尼松才能维持血象缓解，应考虑其他疗法。仅有15%～20%的患者在撤除糖皮质激素后能获得长期缓解。

3.脾切除 [[脾脏]]既是温抗体型AIHA[[致敏]]红细胞破坏的主要场所，又是产生[[抗体]]的器官。如果肾上腺皮质激素无效，或患者须长期应用较大剂量糖皮质激素(泼尼松20mg/d以上)才能维持缓解者，或因糖皮质激素的[[不良反应]]明显无法继续使用时，均可考虑脾切除。

4.[[免疫抑制剂]] 应用[[细胞毒]]药物免疫[[抑制剂]]的指征：①糖皮质激素或切脾不能缓解者;②脾切除有禁忌证者;③泼尼松每天维持量大于10～20mg者。最常使用的药物有[[硫唑嘌呤]]、[[环磷酰胺]]、[[苯丁酸氮芥]](瘤可宁)和[[甲氨蝶呤]]等。硫唑嘌呤是较有效的免疫抑制剂，100～150mg/d，口服。根据初步报道约33%的患者有效。硫唑嘌呤要用到10天以上才能显效，如4周内还未见效应更换药物。硫唑嘌呤开始口服时同时给小剂量糖皮质激素(泼尼松10～20mg/d)，待血象缓解后先将[[激素]]减量以至停用，免疫抑制剂的总疗程半年左右。

5.其他药物 [[达那唑]]与肾上腺皮质激素合用有协同作用。[[环孢素]]也可选用。大剂量[[静脉注射]][[人血丙种球蛋白]]的疗效不及[[特发性血小板减少性紫癜]]。患者应长期补充[[叶酸]]。

6.[[输血]] AIHA患者应尽可能避免输血(包括成分血)，输血仅适用于暴发型AIHA、溶血危象，以及极重度[[贫血]]短期内可能危及生命者。AIHA输血后多有严重反应，甚至加重溶血，因为红细胞的[[自身抗体]]同样可破坏输入的红细胞。输血前应严格交叉[[配伍]]试验，自身抗体的[[血型抗原]]特异性以及体内有无同族抗体等均需在输血前详加检查。

温抗体所针对的血型抗原主要是红细胞Rh[[抗原]]系统，针对Rh系统的主要抗原，有温抗体Rh抗原的特异性，因此配血时应避开患者温抗体所针对的血型抗原。

[[血浆]]置换疗法适用于严重病例特别是Evans[[综合征]]，但效果是暂时的，无根治作用，因为[[IgG]]抗体主要在红细胞表面，血浆中很少。

(二)预后

温抗体型AIHA经积极治疗，必要时辅以脾切除，不少患者均能控制溶血。一般病例恢复较慢，需要几个月甚至几年。根据AIHA的分型，IgG+C3型对红细胞破坏最严重，IgG型居中，而单纯C3型的危害最小。近年来由于治疗方法改进，[[病死率]]已降至46%～64%。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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温抗体型自身免疫性溶血性贫血 - 版本历史

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