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2014-02-06T00:03:06Z

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芥子气[[中毒]]机理虽早有研究，但迄今尚未完全阐明。目前认为，芥子气在体内主要与[[核酸]]、酶、[[蛋白质]]等[[生物]]大分子结合，特别对[[DNA]]的烃化作用是引起机体广泛损伤的[[生物学]]基础，它与抗癌[[化疗药物]][[烃化剂]]（或[[烷化剂]]）具有类似的[[药理学]]与[[毒理学]]性质。

（一）烃化作用

芥子气是典型的双功能烃化剂（bifunctional alkylating agent），具有广泛的烃化作用。芥子气[[分子]]中的硫原子具有两对未共用的电子；氯是电负性较强的原子。由于氯原子的诱导效应，硫原子上的未共用电子对沿着氯诱导效应的方向移动，促进氯原子分离。所以，溶解于水或体液等极性溶液中的芥子气迅速[[解离]]，内部电子重新排列，形成正碳离子或正硫离子。正硫离子又称锍离子（sulfonium ion）具有很强的亲电性（electrophilicity）极易与生物大分子的亲核性原子（nucleophilic atom）S、N、O等起烃化反应，形成以[[共价键]]结合的不同逆性的烃化产物（图13-1）。

细胞内许多重要成分含有S、N、O等亲核中心（nucleophilic center），它们对烃化剂具有强度不同的亲和力，其顺序为S＞N＞O。[[生理]]条件下，芥子气与体内许多亲核性基团如氨基、[[巯基]]、[[羟基]]、羧基、[[磷酸基]]及[[咪唑基]]等反应。所以，芥子气具有广泛和复杂的生物学作用。

（二）对核酸的作用

DNA对芥子气极为敏感，是芥子气攻击的主要对象，也是芥子气[[基因]][[毒性]]和[[细胞毒性]]的物质基础。DNA中的[[碱基]]极易被芥子气烃化，此一作用主要发生在[[鸟嘌呤]]的N7、O6、N2与[[腺嘌呤]]的N1、N6等位置。在碱性条件下，[[胞嘧啶]]的O2亦可被烃化。其中在鸟嘌呤的N7与O6位置上的烃化最为重要。核酸链中的[[磷酸二酯]]烃化可形成不稳定的[[磷酸]]三酯。

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''' 图13-1 亲核中心（Y-、Z-）与芥子气的烃化反应'''

芥子气为双功能烃化剂，具有两个烃化功能基团（或臂）。因此，它与DNA的烃化作用可能有双烃化（bifunctional alkylation）和单烃化（monofunctional alkylation）两种方式。双烃化又有链间交联（interstrand crosslinking）和链内交联（intrastrand crosslinking）之分。前者发生在两条互补链之间，后者则发生于同一链内（图13-2）。双烃化也可发生在DNA与蛋白质之间（。至于单烃化则是芥子气单臂与DNA成分之间的联结。

DNA鸟嘌呤N7位烃化产物不稳定，通过固有或酶促作用从脱氧核糖—磷酸键上脱落（[[脱嘌呤]]反应），形成无嘌呤DNA。随之在无嘌呤[[核酸内切酶]]的作用下，切除无嘌呤部位，致使脱氧核糖—磷酸主键断裂，结果在DNA两条螺旋链上出现[[单链]]或双链断裂。

DNA烃化损伤的毒理学作用主要有两方面：[[细胞毒]]作用和[[遗传信息]]障碍。

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''' 图13-2 芥子气（H）与DNA链中鸟嘌呤（G）可能的联结方式'''

<center>''' a 单烃化　b 链内交联　c 链间交联　d H与G的双烃化产物'''</center>

由于DNA烃化反应和链断裂，引起DNA分子扭曲变形与DNA模板损伤。尤其是链间交联的存在，严重影响DNA复制时两条配对链的裂开，因而使正常[[半保留复制]]过程发生障碍（即DNA失去模板功能），或使复制后DNA分子结构与生化功能发生改变。结果导致[[细胞]][[有丝分裂]]抑制（DNA复制是细胞有丝分裂的前提）和细胞分裂[[增殖]]阻抑，严重者导致[[细胞死亡]]（图13-3）。一般认为，DNA链间交联是细胞毒作用的主要原因，而链内交联和DNA与蛋白质交联则是细胞毒作用的次要因素。有人认为，DNA鸟嘌呤N7位置烃化是细胞毒作用的始发部位，而O6位置烃化与致突、致癌、致畸等遗传信息障碍密切相关。

<center>{{图片|glwil2i3.jpg|}}</center>

''' 图13-3 DNA烃化损伤导致细胞毒作用机理示意图'''

业已证明，DNA双烃化（链间交联）主要引起细胞毒作用，导致细胞死亡；单烃化则较少引起细胞死亡，但能导致DNA遗传信息障碍，如DNA鸟嘌呤N7位置单烃化产物脱落后遗留下一个空隙（gap），该空隙在复制和[[转录]]过程中，可能导致错误碱基的掺入，因而引起[[突变]]、[[癌变]]和畸变等遗传信息障碍。

芥子气对[[RNA]]作用与DNA相似，主要也作用于鸟嘌呤的N7位置。RNA烃化影响[[氨基酸]]缩合，致使[[蛋白质合成]][[代谢障碍]]干扰细胞功能（图13-3）。实验表明，无论[[原核]]或[[真核细胞]]本身都具有[[DNA修复]]能力，在一定的程度上能切除DNA的损伤部位，恢复DNA正常结构与功能。

（三）对蛋白质的作用

芥子气除通过对核酸的作用影响蛋白质合成外，还可与蛋白质肽链中的亲核基团直接发生烃化作用，特别与细胞内[[结构蛋白]]的烃化反应具有重要的毒理学意义。芥子气烃化作用的主要功能基团是：[[赖氨酸]]的氨基、[[谷氨酸]]的羧基以及[[谷胱甘肽]]和[[半胱氨酸]]的巯基等。用标记芥子气（35S）与[[酵母]]实验表明，有50％与35S与谷胱甘肽结合，10％35S结合的[[细胞膜]]上，其余40％与细胞[[微细胞]]结构结合。芥子气还易与[[血清蛋白]]及[[核蛋白]]作用。烃化后的蛋白质发生变性、[[补体]][[失活]]以及[[免疫功能]]下降等。

（四）对酶的作用

芥子气对[[已糖]][[激酶]]、[[胆碱酯酶]]、[[胃蛋白酶]]及某些[[脱氢酶]]与[[氧化酶]]等至少30多种酶有抑制作用。[[已糖磷酸]]激酶的抑制可影响糖的酵解和转化，导致[[糖代谢]]障碍及组织营养失调。[[皮肤]]损伤也可能与此过程有关。芥子气对[[乳酸脱氢酶]]的活性有明显的抑制作用。[[氮芥]]中毒使[[大鼠]][[小肠]]隐窝细胞[[溶酶体]][[葡糖苷酸]]酶（β－glucuronidase）的活性增高8倍。参与核酸聚合的[[核苷酸]]激酶和[[多核苷酸]][[磷酸化酶]]受到抑制后，可加重核酸的代谢障碍。现认为，芥子气对酶的作用直接烃化反应和通过DNA损伤的间接诱导作用。酶对芥子气的敏感性不高，特异性不强，因而其重要性远不如DNA。

（五）细胞毒性作用

芥子气的细胞毒性作用是芥子气损伤作用的重要特征之一。不同生长周期的细胞，对芥子气的敏感性亦不同；S期细胞（DNA合成期）和G2期细胞（合成后期）对芥子气最敏感，处于分裂期（M期）细胞则相对不敏感。因此，增殖旺盛的[[淋巴细胞]]、[[骨髓]]造血细胞、肠粘膜[[上皮细胞]]、[[睾丸]]造[[精细胞]]等对芥子气最为敏感，使其呈现“无生殖能力”状态。同时也决定了芥子气中毒的特殊损伤部位。此外，处于不同[[分化]]阶段[[血细胞]]的敏感性也不同。即[[造血干细胞]]最敏感，幼稚细胞其次，成熟细胞则较不敏感。

芥子气[[抑制细胞]]有丝分裂，引起[[染色体]]损伤，包括断裂、缺失、交换和畸变，以及各种细胞的突变、癌变和畸变等。在一定条件下，及时正确的DNA修复可保持[[染色体结]]构的完整性。

实验证明，DNA和蛋白质合成对芥子气的敏感性不同。DNA合成显著抑制，细胞分裂延迟，而蛋白质成仍在继续进行，二者失去平衡，因此细胞增大，最终导致细胞崩解死亡。应用蛋白质合成抑制[[放线菌酮]]（cycloheximide）使二者[[生物合成]]恢复平衡，可减低或消除芥子气的细胞毒性作用。

芥子气皮肤细胞毒性的发生和发展过程包括：芥子气烃化细胞DNA鸟嘌呤导致无嘌呤核酸的形成，无嘌呤核酸内切酶将DNA无嘌呤部位切除，于是DNA链断裂，通过酶的激活作用，激活多聚（ADP-[[核糖]]）[[聚合酶]]［Poly(ADP-ribose)polymerase，PADPRP］，该酶利用NAD+作为[[基质]]合成多聚ADP-[[核糖体]]，因而大量消耗细胞NAD+，导致NAD+含量降低或缺失、[[糖酵解]]抑制并激活单磷酸已糖旁路，导致[[蛋白]]相得益彰释放，最终使细胞发生[[病理]]改变。

芥子气的细胞毒作用，与一般酸碱腐蚀剂、蛋白凝固剂或[[烧伤]]不同，后者能迅速杀死细胞，前者与细胞[[生化]]成分作用虽然迅速，但导致细胞损伤和死亡却有一个过程，这与临床上有一[[潜伏期]]是一致的。因此，在芥子气损伤早期往往不易确定细胞损伤程度。

（六）对[[神经系统]]的作用

大剂量芥子气中毒的，[[中枢神经系统]]高级部位活动的变化出现最早。早期出现兴奋和[[惊厥]]，尤以[[下肢]]出现强烈，有时出现阵发性[[抽搐]]，并迅速转入抑制[[麻痹]]。此外，还有明显的[[副交感神经系统]]兴奋[[症状]]，如[[流涎]]、肠[[平滑肌]][[痉挛]]等。病程迅速而剧烈，死亡甚快。动物在[[麻醉]]下中毒出现的症状较未麻醉动物有明显的减轻。

芥子气作用于[[皮肤粘膜]][[感受器]]，很快引起[[病理反射]]，阻断此[[反射]]通路，可阻止病理过程的发展。实验证明，在染毒皮肤周围用奴夫卡因封闭，病变程度不仅比对照轻，病程慢，愈合也较快。此外，用芥子气刺激一侧[[坐骨神经]]向心端，可引起对侧[[下肢溃疡]]，且经外不愈。
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核与化学损伤/芥子气中毒机理 - 版本历史

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