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2014-02-06T10:32:25Z

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Ganciclovir and Glucose Injection

【药品名称】

[[通用名]]：[[更昔洛韦葡萄糖注射液]]。

[[化学]]名：9-（1，3-[[二羟基]]-2-丙氧甲基）-[[鸟嘌呤]]。

分子式：C9H12N5O4。

分子量：255.23。

【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。

【药理毒理】

<b>药理作用</b>：本品为一种2`-脱氧鸟嘌呤[[核苷酸]]的类似物，可抑制[[疱疹]]病毒的复制。其作用机理是：[[更昔洛韦]]首先被[[巨细胞病毒]]（CMV）编码（UL97[[基因]]）的[[蛋白激酶]]同系物[[磷酸]]化成单磷酸盐，再通过[[细胞]][[激酶]]进一步磷酸化成[[二磷酸]]盐和三磷酸盐。在CMV[[感染]]的细胞内，三磷酸盐的量比非感染细胞中的量高100倍，提示本品在感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦一旦形成三磷酸盐，能在CMV感染的细胞内持续数天。更昔洛韦的三磷酸盐能通过以下方式[[抑制病毒]]的DNA合成：

1．竞争性地抑制病毒DNA[[聚合酶]]；

2．掺入[[病毒]]及[[宿主]]细胞的DNA内，从而导致病毒DNA延长的终止。更昔洛韦对病毒DNA聚合酶作用较对宿主聚合酶强。临床已证实，本品对巨细胞病毒（CMV）和[[单纯疱疹病毒]]（HSV）所致的感染有效。

<b>毒理研究</b>：

1．遗传[[毒性]]：更昔洛韦浓度分别为50~500μg/ml和250~2000μg/ml时，体外可增加小鼠[[淋巴瘤]]细胞的[[突变]]和人[[淋巴细胞]]DNA的损伤。在小鼠[[微核]]试验中，更昔洛韦在150和500mg/kg(iv)（以AUC计算相当于人暴露量的2.8至10倍）时，有致裂变作用，但在50mg/kg（以AUC计算，与人用药剂量相当）时无此作用。Ames[[沙门氏菌]]试验表明，更昔洛韦在500至5000μg/ml的浓度下，无[[致突变作用]]。

2．[[生殖]]毒性：雌性小鼠[[静脉]]给予更昔洛韦90mg/kg/日（以AUC计算，约相当于人给药剂量为5mg/kg平均暴露水平时的1.7倍），可引起交配行为减少，生育力降低，并增加[[胚胎]][[死亡率]]。每日口服或静脉给予本品剂量范围为0.2~10mg/kg时，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同种属动物显示[[毒性反应]]的最低剂量下的AUC范围为推荐人静脉剂量下AUC的0.03~0.1倍。更昔洛韦静脉给药，对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性，并对家兔有致畸作用。在给药剂量分别为60mg/kg/日和108mg/kg/日（相当于人的2倍AUC）下，至少85%的家兔和小鼠出现胚胎[[重吸收]]。在家兔观察到的作用包括：胚胎生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。致畸作用包括：上鄂裂，[[无眼畸形]]/[[小眼畸形]]，器官发育不全（肾和[[胰腺]]），[[脑积水]]和短颌。在小鼠，可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日静脉给予90mg/kg，可引起达1月龄的雄性动物后代[[睾丸]]和[[精囊]]发育不全，以及胃的非腺体区[[病理]]改变。以AUC计算，小鼠的暴露剂量约相当于人AUC的1.7倍。

3．[[致癌作用]]：小鼠经口给予更昔洛韦剂量为20和1000mg/kg/日时，有致癌作用（以AUC计算，分别相当于人静脉给予推荐剂量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。当剂量为1000mg/kg/日时，显著增加雄性小鼠[[包皮腺]]、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖组织（[[卵巢]]，[[子宫]]，[[乳腺]]，[[阴蒂]]腺和[[阴道]]）及[[肝脏]]的[[肿瘤发生]]率。当剂量为20mg/kg/日时，轻度增加雄性小鼠包皮腺和[[副泪腺]]、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小[[鼠肝]]脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为1mg/kg/日（以AUC计算，相当于人用剂量的0.01倍）时，未观察到致癌作用。除了肝脏的组织细胞[[肉瘤]]，更昔洛韦引起的[[肿瘤]]一般为上皮或[[血管]]源性，虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位，但应考虑更昔洛韦对人体潜在的致癌作用。

【药代动力学】根据国外资料介绍：

1．吸收：在[[饥饿]]状态下口服更昔洛韦的[[绝对生物利用度]]大约为5%（n=6），进食后为6%至9%（n=32）。当进餐时口服更昔洛韦剂量3g/日（500mg每3小时一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小时[[血清]]浓度时间曲线下面积（AUC）和最大血清浓度（Cmax）测定稳定状态吸收程度，两种方法得到的结果相似，分别为AUC0~2415.9±4.2（均值±[[标准差]]）和15.4±4.3μg.h/ml，Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg/ml（n=6）。在[[静脉滴注]]5mg/kg更昔洛韦1小时末，总AUC范围在22.1±3.2（n=16）和26.8±6.1μg.h/ml之间，Cmax范围在8.27±1.02（n=16）和9.0±1.4μg/ml（n=16）。

2．食物效应：20例HIV阳性个体每8小时服用剂量为1000mg的更昔洛韦口服制剂和含有602千卡热量和46.5%脂肪的食物，[[稳态]]AUC提高22±22%（范围-6%至68%），且血清峰浓度时间（Tmax）显著延长，从1.8±0.8增加至3.0±0.6小时，Cmax从0.85±0.25增加至0.96±0.27μg/ml（n=20）。

3．分布：静脉给药后，更昔洛韦稳态分布容积为0.74±0.15L/kg（n=98）。对更昔洛韦口服制剂，未观察到AUC和用药者体重（范围：55至128kg）之间的相关性，不需根据体重确定口服剂量。在3例小时或每12小时接受更昔洛韦2.5mg/kg静脉滴注的患者在用药后0.25至5.67小时测得[[脑脊液]]浓度范围从0.31至0.68μg/ml，代表相应[[血浆]]浓度的24%至70%。在更昔洛韦浓度为0.5至51μg/ml下，[[血浆蛋白结合率]]为1%~2%。

3．[[代谢]]：单次口服14C标记的更昔洛韦1000mg，86±3%的服用量经粪便[[排泄]]，5±1%经尿液排泄（n=4）。尿液和粪便内得到的代谢产物的[[放射性]]不超过1%~2%。

4．清除：当静脉用药时，剂量范围在1.6至5.0mg/kg内，更昔洛韦呈线性药代动力学变化，口服时，至日总剂量4g/日呈线性动力学变化。更昔洛韦的主要排泄途径是通过[[肾小球]]滤过和主动的[[肾小管]]分泌以原型药物经[[肾脏]]排泄。在[[肾功能]]正常的患者，静脉给予更昔洛韦，91.3±5.0%（n=4）以未代谢原形出现在尿液中，全身清除率为3.52±0.80ml/min/kg（n=98），而肾脏清除率为3.20±0.8ml/min/kg（n=47），为全身清除率的91±11%（n=47）。口服更昔洛韦后，在24小时内达到稳态。口服后肾脏消除率为3.1±1.2ml/min/kg（n=22）。静脉给药后半衰期为3.5±0.9小时（n=98），[[口服给药]]后为4.8±0.9小时（n=39）。

5．特殊人群：

①[[肾脏损害]]：10例[[免疫]]损伤伴[[肾损害]]的患者静脉给予更昔洛韦注射制剂，剂量范围在1.25至5.0mg/㎏，进行药代动力学评价。44例实体[[器官移植]][[受体]]或HIV阳性患者接受更昔洛韦口服制剂治疗后，评价更昔洛韦药代动力学特点。随着肾功能下降（按[[肌酐清除率]]表达），出现明显的口服更昔洛韦清除率降低和AUC0~24h增加。根据这些结果，有必要对[[肾功能不全]]患者调整更昔洛韦的剂量。在静脉或口服给药后，[[血液透析]]均将更昔洛韦的血浆浓度降低50%。

②种族和性别：研究药物对不同种族和性别的效果，受试个体接受1000mg，每8小时一次的治疗方案。虽然黑种人（16%）和西班牙裔（20%）患者数量少，但显示与白种人相比，这些[[亚群]]稳态Cmax和AUC0~8呈较低的趋势。由于女性患者（12%）数量少，无法对[[性别差异]]做出肯定结论；但是，未观察到男性和女性之间的差异。

③儿童：对27例年龄在2至49天的[[新生儿]]进行更昔洛韦药代动力学研究。静脉给药剂量为4mg/kg（n=14）或6mg/kg（n=13），药代动力学参数分别为Cmax5.5±1.6和7.0±1.6μg/ml，全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27ml/min/kg，t1/2在两种情况均为2.4小时（调和均值）。另对10例年龄在9个月至12岁的[[儿科]]患者进行更昔洛韦药代动力学研究。在单次和多次（每12小时）静脉给药（5mg/kg）后，更昔洛韦药代动力学特点相同。稳态分布容积为0.64±0.22L/kg，Cmax为7.9±3.9μg/ml，全身清除率为4.7±2.2ml/min/kg，t1/2为2.4±0.7小时。在儿科患者，更昔洛韦静脉给药后的药代动力学参数与在成人观察到的情况相似。

④老人：目前尚无年龄大于65岁的成人的药代动力学研究资料。

【[[适应症]]】

1．适用于[[免疫缺陷]]患者（包括[[艾滋病]]患者）并发巨细胞病毒[[视网膜炎]]的诱导期和维持期治疗。

2．亦可用于接受器官移植的患者预防[[巨细胞病毒感染]]及用于巨细胞病毒血清试验阳性的艾滋病患者预防发生巨细胞病毒[[疾病]]。

【剂量与用法】

1．诱导期：静脉滴注按体重一次mg/kg，每12小时1次，每次静滴1小时以上，疗程14~21日，肾功能减退者剂量应酌减。肌酐清除率为50~69ml/分钟时，每12小时静脉滴注2.5mg/kg；肌酐清除率为25~49ml/分钟时，每24小时静脉滴注2.5mg/kg；肌酐清除率为10~24ml/分钟时，每24小时静脉滴注1.25mg/kg；肌酐清除率&lt;10ml/分钟时，每周给药3次，每次mg/kg于血液透析后给予。

2．维持期：静脉滴注按体重一次mg/kg，一日1次，静滴1小时以上。肾功能减退者按肌酐清除率调整剂量：肌酐清除率为50~69ml/分钟时，每24小时静脉滴注2.5mg/kg；肌酐清除率为25~49ml/分钟时，每24小时静脉滴注1.25mg/kg；肌酐清除率为10~24ml/分钟时，每24小时静脉滴注0.625mg/kg；肌酐清除率<10ml/分钟时，每周给药3次，每次mg/kg于血液透析后给予。

3．预防用药：静脉滴注按体重一次mg/kg，滴注时间至少1小时以上，每12小时1次，连续7~14日；继以5mg/Kg，一日1次，共7日。

【[[不良反应]]】

1．常见的不良反应为[[骨髓抑制]]，用药后约40%的患者[[中性粒细胞]]数减低至1000/mm以下，约20%的患者[[血小板计数]]减低至50000/mm以下，此外可有[[贫血]]。

2．[[中枢神经系统]][[症状]]如精神异常、紧张、震颤等，发生率约5%，偶有[[昏迷]]、[[抽搐]]等。

3．可出现[[皮疹]]、[[瘙痒]]、[[药物热]]、[[头痛]]、头昏、[[呼吸困难]]、[[恶心]]、[[呕吐]]、[[腹痛]]、[[食欲减退]]、[[肝功能异常]]、[[消化道出血]]、[[心律失常]]、[[血压升高]]或降低、[[血尿]]、[[血尿素氮增加]]、[[脱发]]、[[血糖]]降低、[[水肿]]、周身不适、[[肌酐]]增加、[[嗜酸性细胞增多症]]、注射局部疼痛、[[静脉炎]]等；有巨细胞病毒感染性视网膜炎的艾滋病患者可出现[[视网膜剥离]]。

【禁忌】对本品或[[阿昔洛韦]]过敏者禁用。

【注意事项】警告：如果绝对中性粒细胞计数少于500个细胞/μL或血小板计数少于25,000个细胞/μL不能使用本品。

1．本品化学结构与阿昔洛韦相似，对后者过敏的患者也可能对本品过敏。

2．本品并不能治愈巨细胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨细胞病毒感染时往往需长期维持用药，防止复发。

3．本品须静脉滴注给药，不可[[肌内注射]]，每次剂量至少滴注1小时以上，患者需给予充足水分，以免增加毒性。

4．本品可引起[[中性粒细胞减少]]、[[血小板减少]]，并易引起[[出血]]和感染，用药期间应注意口腔卫生。

5．用药期间应经常检查[[血细胞]]数，初始治疗期间应每二天测定血细胞计数，以后为每周测定一次。对有血细胞减少病史的患者（包括因药物、化学品或[[射线]]所致者）或[[粒细胞]]计数低于1000/mm患者，应每天进行血细胞计数。如中性粒细胞计数在500/mm以下、或血小板计数低于25000/mm时应暂时停药，直至中性粒细胞数增加至750/mm以上方可重新给药。少数病人同时采用粒细胞-[[巨噬细胞]][[集落刺激因子]]（GM-CSF）治疗粒细胞减低有效。

6．肾功能减退者剂量应酌减，血液透析患者用量每24小时不超过1.25mg/kg，每次[[透析]]后[[血药浓度]]约可减低50%，因此在透析日宜在透析以后给药。

7．本品需充分溶解后缓慢静脉滴注，滴注液浓度不能超过10mg/ml，一次最大剂量为6mg/kg。本品溶液呈强碱性（pH=11），滴注时间不得少于1小时，并注意避免药液与[[皮肤]]或粘膜接触或吸入，如不慎溅及，应立即用肥皂和清水冲洗，眼睛应用清水冲洗，避免药液渗漏到血管外组织。

8．育龄妇女应用本品时应注意采取有效[[避孕]]措施，育龄男性应采用避孕工具至停药后至少3个月。

9．用药期间应每2周进行血清肌酐或肌酐清除率的测定。

10．艾滋病合并巨细胞病毒视网膜炎患者，在治疗期间应每6周进行一次[[眼科]]检查。对正在接受[[齐多夫定]]治疗的上述患者，常不能耐受联合使用本品，合用时甚至可出现严重[[白细胞减少]]。

11．器官移植患者用药期间可能出现肾功能损害，尤其是与[[环孢素]]或[[两性霉素B]][[联合用药]]的患者。

【孕妇及[[哺乳期]]妇女用药】更昔洛韦在人类用药的推荐剂量水平可能引起致畸和胚胎毒性。没有对[[妊娠]]妇女的足够的、良好对照研究。故仅在充分显示治疗益处超过对[[胎儿]]的潜在危害的情况下，方可在[[妊娠期]]使用本品。对更昔洛韦是否分泌入人类乳汁的情况未知。由于许多药物可分泌入人乳，且更昔洛韦治疗可引起动物致癌和致畸效果，考虑更昔洛韦对乳儿可能有严重的不良反应，因此，哺乳期妇女慎用。如哺乳期必须接受本品，则应在治疗期停止授乳。使用最后一剂本品后至哺乳前最少的安全间隔尚未知。

【儿童用药】本品对儿科患者的疗效和安全性尚未确定，由于潜在长期的致癌性和生殖毒性，故在儿科人群使用本品应特别谨慎。仅在仔细评价且认为潜在的获益超过风险时方可给儿科患者用药。接受本品治疗的所报道的儿童不良事件与成人报道的事件相似。[[粒细胞减少症]]（17%）和[[血小板减少症]]（10%）是最常报道的不良事件。

【老年患者用药】本品在老年患者的药代动力学资料尚未确立。由于老年个体通常[[肾小球滤过率]]低，故在本品治疗前和治疗中应特别注意评价肾功能。对本品的临床研究中未包括足够的65岁或以上患者，不能确定他们的反应是否与年轻个体不同。其他的临床实践亦没有确定老年患者和年轻患者反应差异。一般来说，由于老年患者肝、肾或[[心脏功能]]降低，以及合并其它疾病或药物治疗，所以对老年患者选择剂量时应特别小心，通常从剂量范围的最低点开始。

【[[配伍禁忌]]】

1．影响[[造血系统]]的药物、骨髓抑制剂及[[放射治疗]]等与本品同用时，可增强对[[骨髓]]的抑制作用。

2．本品与肾毒性药物同用时（如两性霉素B、环孢素）可能加强肾功能损害，使本品经肾排出量减少而引起毒性反应。

3．与齐多夫定同用时可增强对造血系统的毒性，必须慎用。

4．与[[去羟肌苷]]同用或先后使用可使后者[[药时曲线]]下面积显著增加（增加72%~111%），两者经肾清除量不变。

5．本品与[[亚胺培南]]-西司他丁同用可发生全身抽搐。

6．与[[丙磺舒]]或抑制肾小管分泌的药物合用可使本品的肾清除量减少约22%，其药时曲线下面积增加约53%，因而易产生毒性反应。

7．应避免与[[氨苯砜]]、喷他咪、[[氟胞嘧啶]]、[[长春碱]]、[[多柔比星]]、[[甲氧苄啶]]、磺胺类及[[核苷]]类药物合用。

【[[药物过量]]】[[静脉注射]]本品过量可致包括不可逆转的各类血小板减少症，持续性骨髓抑制，可逆性中性粒细胞减少或粒细胞减少症，肝、肾功能损害和[[癫痫]]。对于用药过量患者，透析能降低药物血浆浓度。

[[分类:西药]][[分类:抗病毒药]]

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