112.247.109.102：以“{{头部模板-炎症}} 新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcus neoformans meningitis)是由新型隐球菌感染脑膜和(或)脑实质所致。由...”为内容创建页面

2014-01-27T04:09:33Z

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[[新型隐球菌性脑膜炎]](cryptococcus neoformans meningitis)是由[[新型隐球菌]][[感染]][[脑膜]]和(或)脑实质所致。由于其[[症状]]的不典型性及治疗的不规范，误诊率及[[病死率]]仍较高。近年来随着[[广谱抗生素]]、[[激素]]、[[免疫抑制药]]的广泛或不适当应用，以及[[免疫缺陷]]性[[疾病]]及[[器官移植]]患者的增加，该病[[罹患率]]亦呈增长趋势。
==新型隐球菌性脑膜炎的病因==
(一)发病原因

[[新型隐球菌]]呈圆形或卵圆形，外裹由[[细胞壁]]和[[荚膜]]组成的[[被膜]]，广泛存在于土壤、[[蔬菜]]、牛奶、草地、蜂巢及鸽粪中。新型隐球菌多由[[呼吸道]]吸入，可产生一种胞外[[磷脂酶]]B ，破坏[[肺泡]]中的表面活性物质，进而改变肺组织的[[物理]]特性，使菌体较易在肺内形成病灶，数月[[内经]]血行播散至脑或[[脑膜]]，引起[[炎症反应]]。

(二)发病机制

1.发病机制国内陈裕充2000年报告，[[多糖]]荚膜是构成荚膜[[毒性]]的最主要成分，它主要通过介导对[[吞噬细胞]]的抑制，减少诱发特异性[[T淋巴细胞]]反应。研究发现荚膜厚度与其抗吞噬能力呈[[正相关]]，且主要与[[荚膜多糖]]的高分子量片断有关。此外，多糖荚膜还通过激活[[补体]]、抑制吞噬细胞释放[[细胞因子]]IL-6和 IL-1β等，抑制机体免疫反应，使菌体逃避[[宿主]]防御系统的清除而致病。

黑素是隐球菌另一重要致病因子，它的产生与细胞壁的膜结合酚[[氧化酶]]有关，[[大脑]]中丰富的[[儿茶酚胺]]可作为其重要的作用[[底物]]，推测可能是隐球菌对[[中枢神经系统]]有高度亲和力的原因之一。黑素的毒性作用主要是抗[[自由基]]。国外研究发现，一个隐球菌[[细胞]]产生的黑素，足以清除大量由激活的巨[[嗜细胞]]产生的[[细胞氧化]]剂。在体内，它通过清除[[超氧化物]]和其他氧化物，保护[[酵母]]细胞免受宿主细胞产生的氧化物的破坏。此外，黑素还有抵抗[[紫外线]]的抗真菌效应、降低二性霉素 B 的敏感性等作用。可能是导致隐球菌在体内持续蔓延，难以治愈的原因之一。

长期大量应用[[广谱抗生素]]、[[免疫抑制药]]、[[抗癌药物]]、接受[[器官移植]]术及[[白血病]]、[[AIDS]]、[[淋巴肉瘤]]、[[系统性红斑狼疮]]、[[结核病]]、[[糖尿病]]等患者成为该病主要[[易感人群]]，当机体[[免疫功能低下]]时，隐球菌在脑内繁殖并产生大量抵抗宿主防御反应的毒性因子，引起[[隐球菌性脑膜炎]]或[[脑膜脑炎]]。

2.[[病理]]改变大体显示脑膜[[血管]][[充血]]，脑回增宽、脑沟变浅，[[软脑膜]]混浊不清，尤以脑底部为重。[[桥池]]、[[视交叉]]池、[[小脑延髓池]]、[[外侧沟]]、脑底部及扩张的[[蛛网膜下隙]]内，可见黄色黏稠冻胶样的[[渗出]]物。脑沟、脑池或脑主质内可见小颗粒状[[结节]]或囊状物，内有胶样渗出物。

镜下胶样黏液中可见大量隐球菌，部分被[[多核]][[巨细胞]]吞噬。脑主质、脑膜及蛛网膜下隙内有大量以[[淋巴细胞]]、[[单核细胞]]、多核巨细胞为主的[[炎性细胞浸润]]，发病缓慢者可见由大量[[成纤维细胞]]和[[毛细血管]]组成的[[肉芽肿]]及小[[脓肿]]。国内郑建仲等1999年报道一组隐球菌性脑膜炎[[尸检]]病例，发现[[小动脉]]周围有炎性细胞浸润，并有脑主质[[内出血]]及多处软化[[坏死]]灶。
==新型隐球菌性脑膜炎的症状==
1.多呈[[亚急性]]或慢性起病，少数急性起病。各年龄段均可发病，20～40岁青壮年最常见。

2.首[[发症]]状常为[[间歇性头痛]]、[[恶心]]及[[呕吐]]，伴[[低热]]、[[周身不适]]、精神不振等非特异性[[症状]]。随病情发展，[[头痛]]渐加重转为持续性、精神异常、躁动不安，严重者出现不同程度[[意识障碍]]。

3.约半数以上伴[[脑神经]]受损，以[[视神经]]最常见，其次为第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI 脑神经。部分出现[[偏瘫]]、[[抽搐]]、[[失语]]等局灶性脑组织损害症状。

4.[[脑膜刺激征]]为早期最常见的[[阳性体征]]，晚期可出现眼底[[水肿]]、[[锥体束]]征等。

有长期大量应用[[抗生素]]、[[免疫抑制药]]及[[免疫]]低下性[[疾病]]如[[AIDS]]、[[淋巴瘤]]、[[白血病]]、[[器官移植]]等病史，亚急性或慢性进展的头痛、喷射性呕吐、脑神经受损及脑膜刺激征，[[脑脊液]]蛋白定量增高、氯化物及[[葡萄糖]]降低者，应考虑本病。

临床确诊需在脑脊液中找到[[新型隐球菌]]，由于其检出率受病灶部位、病程发展阶段等影响，故对可疑或久治不愈反复发作的[[脑膜炎]]，应反复作脑脊液墨汁[[染色]]、培养或动物[[接种]]以寻找病原。通常墨汁染色阳性率较低，故需尽早应用脑脊液乳胶凝集(LA)或[[抗原]][[酶联免疫]]测定法检测隐球菌抗原，以提高早期诊断率。
==新型隐球菌性脑膜炎的诊断==

===新型隐球菌性脑膜炎的检查化验===
1.[[脑脊液]]：压力增高，外观微混或淡黄色，[[蛋白含量]]轻～中度升高。[[细胞]]数增多，多在 100×106/ L左右，以[[淋巴细胞]]为主。氯化物及[[葡萄糖]]多降低。脑脊液[[涂片]]墨汁[[染色]]可直接发现隐球菌，菌体呈圆形，无核，[[荚膜]]染色较淡，为双层反光圈，菌体大小不一，可见颗粒状物质，出芽菌体呈[[葫芦]]状或哑铃状。

早期脑脊液检查，不论常规、[[生化]]、[[细胞学]]均有95%以上异常。主要表现为[[炎症]]性变化，虽然与[[结核性脑膜炎]]有相似的变化，但99%可从首次腰穿脑脊液中查出隐球菌，或[[新型隐球菌]]反向[[乳胶凝集试验]]呈阳性、[[强阳性]]反应。因此，脑脊液检查是隐脑确诊的重要依据。

2.[[免疫学]]检查：乳胶凝集(LA)试验：可检测[[感染]]早期[[血清]]或脑脊液中隐球菌[[多糖]][[荚膜抗原]]成分，此方法较墨汁染色具有更高的特异性和敏感性，脑脊液检测阳性率可高达99%。若[[抗原]]阳性[[滴度]]&gt;1∶8，即可确诊为活动期隐球菌[[脑膜炎]]，且其滴度与感染程度多呈正比。有人认为新型隐球菌抗原[[酶联免疫]]测定比LA更快速、更优越。

[[影像学]]检查：[[颅脑]][[CT]]缺乏特异性，40%～50%显示正常，其阳性率与病程的不同阶段有关，病程越长，阳性率越高。可见[[脑室]]扩大、[[脑积水]]、[[脑膜]]强化及脑实质内不规则大片状、斑片状或粟粒状低密度影，少数显示[[小梗]]死灶或[[出血]]灶。颅脑[[MRI]]可显示脑实质内T1呈低信号、T2[[高信号]]的圆形或类圆形肿块、[[血管]]周围间隙扩大，部分呈多发粟粒状[[结节]]样改变。
===新型隐球菌性脑膜炎的鉴别诊断===
本病[[临床表现]]、[[脑脊液常规]]、[[影像学]]特点等与[[结核性脑膜炎]]极为相似，两者鉴别需依靠[[病原学]]证据。另外，还应与[[病毒性脑炎]]、[[脑脓肿]]、[[颅内肿瘤]]、[[脑猪囊尾蚴病]]([[囊虫病]])等相鉴别。

其他脑部[[真菌病]]还有曲菌病(aspergillosis)和毛真菌病(mucormycosis)，也应注意鉴别。

1.曲菌病(aspergillosis) 系由曲霉菌引起的一组慢性真菌病。曲菌作为一种[[条件致病菌]]，广泛存在于自然界及人类[[皮肤黏膜]]表面。本病呈慢性或[[亚急性]]起病，少数[[免疫功能]]严重低下者可急性起病，主要表现为脑脓肿所致[[颅内占位性病变]][[症状]]，常有[[发热]]、[[头痛]]、[[恶心]]、[[呕吐]]、[[癫痫]]发作。此外，依不同[[感染]]途径及[[脓肿]]的形成部位，出现不同的局灶性症状，如[[偏瘫]]、[[失语]]、[[共济失调]]、精神异常、[[视野缺损]]等，严重者可因[[脑疝]]而死亡。

[[颅脑]][[CT]]或[[MRI]]常显示单发或多发性脑脓肿、[[脑梗死]]、[[出血性梗死]]等改变。原发感染部位分泌物如痰液、[[鼻涕]]、脓液等直接[[涂片]]或培养，可找到[[菌丝]]及[[孢子]]，但不能作为确诊依据，因这些部位正常可有曲霉[[寄生]]。[[血清]]或[[脑脊液]]PCR检测曲霉菌[[DNA]]，对早期诊断有重要意义。[[病理学]]检查发现病变组织菌丝及孢子最有确诊意义。

2.毛真菌病(mucormycosis) 是由[[毛霉]]目[[真菌]]引起的一种少见的致死性真菌病。主要侵犯鼻、脑、肺、[[胃肠道]]及[[皮肤]]，严重者可经血行播散至全身，其中以脑毛真菌病最常见。[[糖尿病]][[酸中毒]]为主要诱发因素，其次见于[[免疫缺陷]]性[[疾病]]、大量应用[[抗生素]]、[[免疫抑制药]]、[[器官移植]]等患者。感染常始发于鼻甲、[[鼻旁窦]]或咽部，引起[[蜂窝织炎]]，进一步侵犯[[眼眶]]至脑、[[脑膜]];亦可侵入局部[[血管]]，经[[颈内动脉]]而至脑部。

本菌一旦侵入脑内，迅速引起[[脑炎]]、[[脑膜炎]]。多呈急性起病，少数呈亚急性或慢性。早期表现为[[鼻塞]]、头痛等类[[鼻窦炎]]症状，后出现发热、单侧面部[[肿胀]]、[[疼痛]]，[[鼻腔]]内有暗红色分泌物流出。侵及眼部引起[[眼睑水肿]]、[[眼球突出]]并活动受限，[[瞳孔散大]]、[[视力]]下降甚而[[失明]]。[[脑神经]]常受累，以第V、Ⅶ脑神经损伤最多见，出现[[周围性面瘫]]、[[面部麻木]]、[[角膜反射]]消失。[[动脉血栓形成]]可致偏瘫、失语等，部分出现[[脑膜刺激征]]、头痛、呕吐、[[意识障碍]]。晚期多因[[颅内压增高]]致脑疝而死亡。

颅脑CT或MRI显示脑脓肿、脑梗死、鼻窦混浊、[[骨质破坏]]、少数呈[[脑出血]]等改变。感染部位分泌物如脓血涕直接涂片[[镜检]]或培养，可发现毛霉菌。[[组织病理学]]找到病菌最有确诊意义。
==新型隐球菌性脑膜炎的并发症==
1.可出现不同程度[[意识障碍]]、精神异常、躁动不安。

2.颅底[[蛛网膜炎]]，[[视神经]]受损最常见，其次为第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI [[脑神经]]受损。

3.部分病人可出现[[偏瘫]]、[[抽搐]]、[[失语]]等局灶性脑组织损害[[症状]]。
==新型隐球菌性脑膜炎的预防和治疗方法==
1.鸽可能是主要[[传染源]]，注意防范由此途径传染。

2.新型隐球菌多由[[呼吸道]]吸入;[[注意增强]]体质，预防[[上呼吸道感染]]。

3.避免长期大量应用[[广谱抗生素]]、[[免疫抑制药]]。

4.防治[[结核病]]、[[糖尿病]]等易引起[[隐球菌性脑膜炎]]或[[脑膜脑炎]]。

5.早期综合治疗，减轻[[并发症]]，降低[[死亡率]]。
===新型隐球菌性脑膜炎的西医治疗===
(一)治疗

1. [[两性霉素B]](二性霉素B)是目前公认的首选药，它能选择性地与[[真菌]][[细胞膜]]上的[[麦角]][[甾醇]]结合，增加细胞膜的通透性，使菌体内物质外渗，导致真菌死亡。首次剂量为0.5～1mg，第2天为3mg，第3天为5mg，以后每天增加5mg，直至每天0.5～1mg/kg，新鲜配制溶于5%[[葡萄糖]]溶液500ml中，避光、缓慢[[静脉滴注]]4～6h以上，总剂量为2～3g，国内谭爱莲等1993年报道一组应用二性霉素B (AMB)总剂量小于1g的25例中，20例死亡。该药静滴中常出现[[发热]]、[[寒战]]、[[呕吐]]等，可在用药前半小时给予[[解热镇痛药]]口服或在静滴同时加[[地塞米松]]2～5mg，其他常见[[副作用]]有[[低血钾]]、[[贫血]]、[[皮疹]]、[[心肌]]及肝、[[肾功能]]损害等，故应定期作[[血清]]钾、肝、肾功能、[[血常规]]和[[心电图]]等检查。

AMB[[脂质体]]近年来开始应用于临床，它将两性霉素B (AMB)掺入脂质体中，使其凝聚状态发生变化，从而使成为单体的两性霉素B (AMB)在体内缓慢释放，增加[[感染]]灶内的两性霉素B (AMB)浓度，提高疗效并降低对机体的[[毒性]]。AMB脂质体最大的机体耐受量可达25mg/(kg.d)，而两性霉素B (AMB)最大用量为1mg/(kg.d)。严重病例可合并[[椎管内注射]]，首次剂量为0.05～0.1mg，用3～5ml自体[[脑脊液]]稀释后，加入1～2mg地塞米松缓慢注入，以后每次增加0.05～0.1mg，每周1～3次，

此方法可迅速减少脑脊液中隐球菌数目，缓解[[颅内高压]][[症状]]，副作用为发热、[[下肢]]麻木、一过性[[小便]][[潴留]]、下肢[[疼痛]][[无力]]等。目前认为仍有20%～30%患者对AMB治疗效果差，因此，主张联合应用[[氟康唑]]或5[[氟胞嘧啶]](5FC)。

2.氟康唑通过[[抑制细胞]]色素P依赖酶，抑制细胞膜麦角甾醇的[[生物合成]]而发挥[[杀菌作用]]，该药易通过血-脑脊液屏障，脑脊液中浓度可达[[血浆]]中80%左右，是[[艾滋病]]合并隐球菌[[脑膜炎]]患者的首选药。可口服或静脉滴注，每天200～400mg，副作用较轻，主要为[[恶心]]、呕吐及[[肝脏损伤]]。国内姚志荣等1998年报道一组应用二期[[疗法]]治疗10例[[隐球菌性脑膜炎]]患者，前期两性霉素B (AMB)静脉滴注合并[[鞘内注射]]，同时给予氟康唑，至脑脊液培养转阴，继续应用氟康唑100～200mg口服维持，直至CSF直接[[镜检]]连续3次阴性后停药，结果10例患者均痊愈，无复发。

3. 5氟胞嘧啶通过阻断[[核酸]]合成，抑制真菌生长。该药易透过血-脑脊液屏障，但单独应用易产生[[耐药性]]，与两性霉素B (AMB)并用有协同作用，能减少两性霉素B (AMB)用量从而降低其毒性作用。口服剂量为100～150mg/(kg.d)，总剂量为500～1000g(徐俊等，1996)。

本病一经确诊，需立即抗真菌治疗。用药途径及疗程应个体化，一般总疗程为2.5～11个月，停药指征为：临床症状及[[体征]]基本消失、CSF、常规检查正常、CSF直接镜检和培养阴性3～4周(每周1次)、两性霉素B (AMB)总量达1.5～3g以上。另外，对[[颅内压增高]]者应用[[甘露醇]]及[[呋塞米]]([[速尿]])等[[脱水]]剂;[[颅内脓肿]]或[[肉芽肿]]可考虑手术切除;严重[[脑积水]]可行脑脊液[[分流术]]，并加强全身[[营养支持]]疗法。

(二)预后

本病目前仍有较高[[死亡率]]，死亡原因主要为[[脑疝]]。早期被误诊、用药剂量或疗程不足、合并多种基础[[疾病]]、脑脊液压力过高、应用[[激素]]或[[抗生素]]时间过长者，预后差，可遗留[[脑神经]][[瘫痪]]、肢体瘫痪、脑积水等[[后遗症]]。
==参看==
*[[神经内科疾病]]
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