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2014-01-27T05:32:15Z

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[[成人T细胞白血病]](adult T-cell leukemia，ATL)是一种与人[[T细胞]][[白血病病毒]]Ⅰ(HTLV-Ⅰ)[[感染]]直接相关、发生于成人的特殊类型[[淋巴系统]]恶性[[克隆]][[增殖]]性[[疾病]]，其病变主要发生在外周[[血淋]]巴[[细胞]]，亦可侵及[[骨髓]]。
==成人T细胞白血病的病因==
(一)发病原因

ATL的发生与人类[[T细胞]][[白血病病毒]]Ⅰ型(HTV-Ⅰ)[[感染]]有关，患者[[血清]]HTLV-Ⅰ检查阳性。高发区是日本Kyushi岛的南部，此处居民10%～15% HTLV-Ⅰ[[抗体]]阳性，其他地方的[[发病率]]很低。如何把日本高发区和其他地区的发病联系起来还不清楚。

研究表明[[宿主]][[易感性]]和(或)共同的环境条件与HTLV-Ⅰ感染有关，家族成员HTLV-Ⅰ抗体阳性率是无关正常人群的3～4倍。在抗体阳性、临床正常的患者血清中可分离出HTLV-Ⅰ[[病毒]]。

(二)发病机制

HTLV-Ⅰ感染后尚需长时间[[潜伏期]]才可能最终导致少数人罹患ATL这本身说明ATL发病的复杂性。迄今尚未最终阐明ATL的发病机制，诸多资料表明，ATL发病可能与以下机制有关。

1.[[调节蛋白]]Tax 在HTLV-Ⅰ原病毒末端，存在一种[[长末端重复序列]](LTRs)，LTRs含有病毒的调节部分，包括[[启动子序列]]，由U3、R和U5(独特3′端、重复、5′端)序列所组成。Tax主要功能是通过5′-LTR序列[[反式激活]]HTLV-Ⅰ的[[转录]]功能从而调节[[病毒复制]]，其激活病毒和[[细胞]][[基因]]的转录至少通过两个不同的宿主[[转录因子]]途径，分别涉及[[CAMP]]反应成分[[蛋白]]，激活转录因子(ATF)及转录因子NF/κB/C-Rel家族。Tax在ATL发病中可能存在以下作用：①激活[[IL-2]][[启动子]]及IL-2Rα[[亚单位]]，刺激T细胞自主分泌生长，甚至启动T细胞永生化的形成，终至ATL的发生：包括IL-2和IL-2Ra、c-fos、c-jun和[[甲状旁腺激素]]相关蛋白(PTHrP)。ATL细胞释放出这些[[细胞因子]]，可引起一系列的[[病理]]表现：IL-2和IL-2Ra可导致T细胞的[[活化]]和[[增殖]]，获得自律性生长;PTHrP可刺激[[破骨细胞]]，使患者表现为高钙[[血症]];c-fos基因可能参与T细胞的增殖。②Tax能加速细胞增殖周期中G1期的进展并促进其进入S期，表达Tax的细胞增殖周期变短。细胞生长动力学增快，这与HⅡⅣ一Ⅰ相关[[疾病]]的发生可能有关;③Tax介导的NF-κB活性改变。在[[肿瘤发生]]中可能有一定作用。

2.HTLV-Ⅰ感染者[[免疫功能]]降低 Tax可使激活转化因子β1，(TGFβ1)表达水平升高，而后者对人细胞及[[体液免疫]]起抑制作用。HTLV-Ⅰ感染细胞后，可出现由病毒编码的新的HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ[[抗原决定簇]]，导致免疫功能紊乱，机体防御能力下降，为[[肿瘤]]的发生、发展创造了条件。

3.[[癌基因]]激活和[[抗癌基因]][[失活]] 尽管HTLV-Ⅰ并不编码癌基因，但顺式激活机制仍可存在。如Tax可激活c-fos基因，表明高效能反式活化蛋白Tax可能与起动恶性转化有关。

另一个[[继发性]]事件是p53的[[突变]]。p53是核[[磷酸]]蛋白，具有[[抑癌基因]]之作用。p53因突变致活性丧失在许多恶性疾病中均已发现，ATL也不例外。许多急性ATL患者均检出p53突变，而慢性ATL患者则极少出现这一突变现象。有资料表明，p53突变与ATL发病有一定关联。但最近Portis等研究后认为，p53基因功能失活并不引起肿瘤发生，但可能有促进肿瘤晚期恶性增殖效应。

外周血中可见许多花瓣样或[[多形核]][[淋巴细胞]](花细胞)。这类淋巴细胞大小不等，[[细胞核]]呈多形性改变，扭曲、[[畸形]]或分叶状，核凹陷较深，呈二叶或多叶，或呈棒球状、手套状、折叠呈花瓣状，故也称花细胞。[[细胞化学]][[染色]]可见过氧化酶阴性，[[酸性磷酸酶]]及β[[葡萄糖醛酸]]酶阳性。[[免疫]]标记检查证实花细胞为成熟[[T淋巴细胞]]。

[[皮肤]]损害多为大量异常淋巴细胞[[浸润]]所致。2/3[[皮肤病]]变患者存在局灶性[[表皮]]浸润和Pautrie微小[[脓肿]]。此外，在[[淋巴结]]、[[肝脏]]、[[脾脏]]、肺部、[[胃肠道]]也可出现大量异常淋巴细胞浸润，表现为相关脏器肿大及[[功能障碍]]。

ATL出现大量异常淋巴细胞浸润与[[血浆]]中[[血管]]内皮[[生长因子]](VEGF)水平增加有关。资料表明，ATL[[细胞系]]表达VEGF mRNA，并分泌到细胞外环境中。同时，ATL细胞系也表达VEGF[[受体]]Flt-1(fms样[[酪氨酸]][[激酶]]-1)的mRNA和蛋白，而VEGF仅能与Flt-1表达细胞有效结合，致使ATL细胞趋化活性增强，造成ATL细胞浸润组织和器官。
==成人T细胞白血病的症状==
ATL患者的[[临床表现]]多种多样，可表现为[[白血病]]样的急性型、[[淋巴细胞]]增生的[[淋巴瘤]]型、预后较好的慢性型和冒烟状态(隐袭型)。

几乎所有患者均有[[淋巴结肿大]]。许多患者有广泛的[[淋巴结病]]，大多数有[[腹膜后淋巴结肿大]]，但[[纵隔]]肿块很少见。[[骨髓]]常有[[白血病细胞浸润]]。其他常见受累部位有肺、[[肝脏]]、[[皮肤]]、[[胃肠道]]和中枢[[神经系统]]。

约2/3的患者可发生[[皮肤受累]]，大多数[[皮肤浸润]]患者可见局灶性的ATL[[细胞]][[浸润]]或波特利埃[[微脓肿]](Pautrier microabscesses)。

各型的主要临床表现

1.急性型：患者中位年龄为40岁。典型的表现为：发病很急，主要是迅速进展的皮肤损害、[[高钙血症]]，或两者并存。皮肤损害多种多样，如散在分布的瘤块、融合的小结节、斑块、[[丘疹]]、非特异性[[红斑]]等。高钙血症患者常表现为[[乏力]]、[[表情淡漠]]、[[精神错乱]]、[[多尿]]、烦渴。

2.慢性型：可有淋巴结肿大，[[肝脾肿大]]，皮肤及[[肺浸润]]，无高钙血症，无中枢神经系统、骨、胃肠道浸润，无[[腹水]]及[[胸腔积液]]。

3.淋巴瘤型：[[淋巴结]][[组织学]]证明为淋巴结病，无白血病细胞浸润。

4.冒烟型：皮肤损害为其特征，可表现为红斑、丘疹、[[结节]]。可有肺浸润。一般无高钙血症，淋巴结肿大、[[肝脾大]]和骨髓浸润均较轻微;无中枢神经系统浸润。

1.国内诊断标准(1984年全国部分省市ATL协作会议)

(1)白血病的临床表现：①发病于成年人;②有[[浅表淋巴结肿大]]，无纵隔或[[胸腺]][[肿瘤]]。

(2)[[实验室检查]]：外周血[[白细胞]]常增高，[[多形核]]淋巴细胞(花细胞)占10%以上;属[[T细胞]]型，有成熟T细胞表面标志;[[血清]]抗HTLV-Ⅰ[[抗体]]阳性。

2.ATL国外诊断标准(Schimoyama Metal，1991)

(1)组织学及(或)[[细胞化学]]证明为[[淋巴细胞白血病]]伴T细胞[[表面抗原]](主要为CD2 、CD3 、CD4 )。

(2)外周血必须有异常[[T淋巴细胞]]，包括典型成人T淋巴白血病细胞(亦称花细胞及小而成熟的T细胞，[[细胞核]]有切入的凹陷或分叶核)。

(3)抗人类T淋巴细胞[[白血病病毒]]Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)抗体阳性。

3.ATL亚型的诊断标准(Gessainetal，1992)

(1)冒烟型：

①外周血异常T细胞≥5%。

②淋巴细胞总数正常。

③无高血钙，[[LDH]]≤1.5×正常值。

④无淋巴结病;无肝、脾、CNS、骨、胃肠道受累。

⑤无[[腹腔积液]]或胸腔积液。

⑥可有皮肤及[[肺损]]害。

⑦如果异常T细胞&lt;5%，应有组织学证实的皮肤及肺损害。

(2)慢性型：

①淋巴细胞绝对数增加(≥4×109/L)伴T细胞&gt;3.5×109/L，包括异常T细胞和偶有花瓣形细胞。

②无高血钙,LDH≤2×正常值。

③无CNS、骨、胃肠道受累，无胸腔积液或腹水。

④可有淋巴结和脾、肝、肺、皮肤受累。

(3)淋巴瘤型：

①无淋巴细胞增加，伴异常淋巴细胞≤1%。

②组织学上阳性淋巴结病变。

(4)急性型：

①除外上述3型的ATL患者，常具有白血病的表现及淋巴结肿大病变。

②有组织学和(或[[细胞学]]证实的T淋巴细胞肿瘤。

③除淋巴瘤ATL外，外周血应有异常T淋巴细胞，包括典型的“花瓣”细胞以及小的有切迹和分叶核成熟T淋巴细胞。

④LTHV-1 抗体阳性。
==成人T细胞白血病的诊断==

===成人T细胞白血病的检查化验===
1.外周血与其他[[急性白血病]]不同，ATL病人一般可无[[贫血]]和[[血小板减少]]，即使有贫血及血小板减少者，程度也较轻，[[重度贫血]]和血小板减少者较少见。[[白细胞]]数常增高，尤其见于急性型和慢性型病人。[[淋巴细胞]]占10%～90%，[[淋巴细胞增多]]者亦主要见于急性和慢性型ATL病人。

2.[[骨髓]]象淋巴细胞可少于30%，也可多于60%。见到[[多形核]]淋巴细胞是本病特征之一，约占外周血10%以上。[[细胞化学]]见PAS阳性，[[酸性磷酸酶]]阳性，TdT阴性，[[过氧化物酶]]阴性。

3.[[免疫]][[表型]] 最常见的表型为CD4 CD8- ，但部分患者表现CD4 CD8-、CD4- CD8 或CD4 CD8- 等表型。ATL[[细胞]]常见复合表达为CD2 、CD3 、CD4 、CD8- 、CD25 。

4.[[细胞遗传学]] ATL无单一突出的[[染色体]][[易位]]，但有28%累及14号染色体上q32，15%累及q11。7号染色体[[三倍体]]、6q-、13q-、14q+、3p+也较为常见。

5.[[病毒学]]检查用酶标免疫分析法或间接免疫荧光试验可检测抗HTLV-Ⅰ[[抗体]];用RT-PCR方法可检测[[肿瘤细胞]]HTLV-Ⅰ[[病毒]][[RNA]]表达，尤其HTLV原病毒[[DNA]]阳性对本病诊断意义较大;用PCR技术检测HTLV-Ⅰ前病毒负荷，有利于早期评估ATL瘤负荷。

6.[[生化]]检查 [[高钙血症]]、[[GOT]]、GPT、[[LDH]]、[[胆红素]]、[[碱性磷酸酶升高]]。

7[[X射线]] 胸片可显示双肺有弥漫性[[浸润]]，骨[[髂]]X射线平片常有[[溶骨性损害]]。

8.[[B超]] [[浅表淋巴结肿大]]，[[腹膜后淋巴结肿大]]、[[肝脾肿大]]者可提示。

9[[病理]]检查 [[淋巴结]]，[[皮肤]]活检可见ATL细胞浸润。
===成人T细胞白血病的鉴别诊断===
1.蕈样霉菌病/sezary[[综合征]] 蕈样霉菌病/sezary综合征(MF/SS)是一种[[分化]]成熟的[[T细胞]]恶性[[疾病]]。与ATL相似，二者均有[[皮肤浸润]]病变。在新的[[WHO]][[白血病]]及[[淋巴瘤]]分类中，二者均归类于成熟(外周)T细胞[[肿瘤]]，区别点在于：①ATL白血病细胞一般不[[浸润]][[表皮]];②ATL[[细胞]]与典型sezary细胞形态不同，前者[[细胞核]]多呈分叶核改变;③ATL常累及[[骨髓]];④ATL临床过程比MF/SS更具侵袭性。

2.T细胞[[慢性淋巴细胞白血病]](T-CLL) T细胞慢性淋巴细胞白血病(T-CLL)也是一种成熟T细胞[[恶性肿瘤]]，与ATL区别在于：①ATL细胞形态与T-CLL细胞形态不同;②ATL临床进展具有侵袭性;③ATL患者HTLV-Ⅰ[[抗体]]为阳性，而T-CLL则为阴性。

3.[[皮肤]]T细胞淋巴瘤多有慢性的前期[[病症]],发病较缓与HTLV-1[[感染]]无关。
==成人T细胞白血病的并发症==
[[感染]]是最常见的[[并发症]]，可继发于[[细菌]]，[[真菌]]及[[卡氏肺囊虫感染]]。
==成人T细胞白血病的预防和治疗方法==
本病的[[感染]][[传播途径]]清楚，主要通过母婴、[[血液]]及性接触。所以预防措施应该做到以下几点：

1.开展有关性病防治的[[健康教育]]。

2.提倡安全的性行为，积极宣传使用[[安全套]]。

3.开展HTLV-1[[母婴传播]]的预防，避免母婴喂养，以减少[[婴儿]]感染。

4.使用血液、血液或分及[[血液制品]]时，必须严格检测，避免不必要的注射，[[输血]]和使用血液制品。
===成人T细胞白血病的西医治疗===
(一)治疗

本病多依据[[临床分型]]不同而决定治疗策略，慢性型或冒烟型患者多采用对症支持治疗，以积极控制[[感染]]和改善脏器功能为主，当出现病情进展或急性转变时，方可考虑采用积极治疗措施。急性型或[[淋巴瘤]]型ATL虽采用[[化学]]、[[生物学]]等积极治疗措施，但疗效不佳，中位生存期2～6个月。

1.[[化学治疗]] 最常用的治疗方案为VEPA方案([[长春新碱]]1mg/周，连用6周;[[环磷酰胺]]300mg/d，第8、22、29天;[[泼尼松]]40～60mg/d，每周3天;[[多柔比星]]([[阿霉素]])40～60mg/d，第1、22天)应用此方案治疗322例患者，完全缓解7l例(22%)。经典的CHOF方案疗效也不理想，59例中有10例(17%)完全缓解。其他可使用方案包括CVP方案、MACOP-B方案，ProMACE-MOPP方案等，治疗效果均不理想。近来，日本学者采用LSG15方案(7个周期VCAF、AMP及VECP方案)加[[粒细胞]][[生长因子]](G-CSF)治疗96例进展期ATL患者，完全缓解33例(35.5%)，部分缓解42例(45.2%)，中位生存时间13个月，2年无病[[生存率]]达31.3%，明显高于其他[[化疗]]方案。目前，化疗仍是治疗进展期ATL的主要手段。

2.[[维A酸]]([[全反式]][[维甲酸]]) 维A酸(ATRA)可能影响或阻断ATL[[细胞]]Tax/NF-KB信号通道，目前已用于化疗[[耐药]]的ATL患者临床治疗，临床疗效有待进一步验证。

3.[[干扰素]] 干扰素-2b可用于ATL治疗，惟单用疗效欠佳。近来，已有数篇报道干扰素α-2b与抗病毒药[[齐多夫定]]([[叠氮胸苷]])合用治疗ATL患者并获得一定疗效。White等采用干扰素α-2b 250万～1000万U,[[皮下注射]]，1次/d和齐多夫定(AZT )50～200mg，口服，5次/d，治疗ATL患者18例，除6例无法评价疗效外，其中1例完全缓解持续21.6月，2例部分缓解分别持续3.7月和26.5月。Matutes等用上述方法治疗15例既往已接受各种治疗ATL患者，其中8例获完全缓解或部分缓解，另7例无效。

4.[[免疫治疗]] [[IL-2]]R(Tac)的[[单克隆抗体]]可用于ATL治疗。临床资料表明，抗Tac治疗20例ATL者，1例有短暂不肯定缓解。4例部分缓解，2例完全缓解。抗Tac也可与[[免疫]][[放射性核素]](90Y)交联，用于治疗ATL患者，在15例接受治疗者中，8例部分缓解，2例完全缓解。

5.[[造血干细胞]][[移植]] Utsunomiya等用[[异基因]]造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗10例ATL患者，其中9例供者为亲缘，1例无关供髓者，中位无病生成期为17.5月，表明allo- HSCT用于ATL治疗可获一定疗效。

6.有溶[[骨病变]]和[[高钙血症]]，可用[[帕米膦酸二钠]]90mg， [[静注]]，每月1次。

(二)预后

本病预后极差。日本淋巴瘤研究组报道854例ATL患者，中位随访时间(从诊断时计算)为14个月，585例(68.5%)已死亡，269例(31.5%)仍存活，中位生存期仅6个月，2年和4年预期存活率为28%和12%。提示不良预后有关的因素有：①一般状况不佳;②高[[乳酸脱氢酶]][[血症]];③年龄&gt;40岁;④多部位受累;⑤高钙血症;⑥CD4- ，CD8- ;CD4+，CD8 或CD4- ，CD8 ;⑦Ki-67 &gt;18%。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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