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2014-01-20T15:13:33Z

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1845年以[[脾大]]、[[贫血]]和[[粒细胞增多]]为特征的CML被临床医师所认识。CML占所有[[白血病]]的15%～20%。在儿童CML可以表现为两种类型：成人型CML(ACML)和JMML，JMML只限于儿童，有独特的临床、实验室和[[细胞遗传学]]特征。
==成人型慢性粒细胞白血病的病因==
(一)发病原因

大多数患者的病因不明，[[电离辐射]]是ACML惟一明确的危险因素。据报道日本核爆炸幸存者中，ACML的[[发病率]]增加了7倍，而且在这个群体中年轻人的发病率最高，特别是5岁以下的儿童。

CML是累及[[造血干细胞]]系的[[恶性肿瘤]]，目前认为CML主要因为[[细胞]]的[[凋亡]]受抑而致病。

[[慢性白血病]]在小儿时期较少，占儿童[[白血病]]的3%～5%，其中主要为[[慢性粒细胞白血病]]。小儿的慢性粒细胞白血病[[临床表现]]与成人慢性粒细胞白血病有显著差别，故一般将小儿的[[慢性粒细胞性白血病]]分为幼年型和成人型。以往文献中亦有分为[[婴儿]]型、家族型、幼儿型、成人型四型者，其中家族型与婴儿型的表现相似，只是常在近亲中发病。1974年Smith等把儿童慢性粒细胞性白血病分为3种类型：①成人型;②家族型;③幼年型。

(二)发病机制

CML具有特征性的[[费城染色体]](Philadelphia chromosome，ph)t(9;22)(q34.1;q11.21)使9号[[染色体]]上的[[原癌基因]]c-abl与22号染色体上的bcr[[基因融合]]形成bcr-abl嵌合[[基因]]，是恶性[[克隆]]的基因标志。在CML患者的粒系、红系、巨核系以及[[淋巴系]]均带有此标志，表明病变发生在造血干细胞水平。该嵌合基因[[转录]]-8.5Kb的mRNA，编码-融合[[蛋白]]-P210 bcr/abl，该融合蛋白通过抑制白血病细胞的凋亡延迟而在CML发病中起重要的作用。由于是多能造血干细胞的恶性[[增殖]]，故粒系、红系、巨核系等多系受累，急变期可转变为[[淋巴细胞白血病]]。

约85%以上的CML患儿存在Ph1染色体，即t(9;22)。对Ph1染色体阴性者，用分子[[生物学]]技术又可分为有bcr[[重组]](Ph-bcr CML)和无bcr重组(Ph-ber-CML)两亚型。前者临床[[症状]]与Ph1染色体阳性者类似，后者临床症状不典型。
==成人型慢性粒细胞白血病的症状==
1.[[症状]] 大多数患者在诊断时处于慢性期，发病缓慢，开始时症状和[[体征]]比较轻微，常见的症状包括：[[全身不适]]、[[乏力]]、[[体重减轻]]、[[发热]]、骨关节[[疼痛]]。少数患者无症状，仅在[[血常规检查]]时发现[[白细胞]]数增高而诊断此病。剧烈骨及[[关节疼痛]]、[[出血]]、不明原因的[[高热]]或髓外[[浸润]]多见于急变期。

2.体征

(1)肝[[脾淋巴结]]肿大：可见巨脾、[[肝脏肿大]]、[[淋巴结]]轻度肿大、[[上腹]]饱满或左上腹有肿块。约90%的患者[[脾脏]]肿大，其程度不一，肋下可及，巨脾者质硬常有切迹。脾区剧痛或脾区有[[摩擦音]]是发生脾[[梗死]]的征兆。50%的患者有轻至中度的肝脏肿大。[[淋巴结肿大]]罕见。

(2)CNS受累：[[视网膜病变]]、[[视盘水肿]]等。

(3)[[皮肤]]：少数患者有[[皮肤浸润]]，出现[[皮肤结节]]。

(4)其他：肺功能障碍与[[关节炎]]、[[阴茎异常勃起]]也可出现。约14%的患者易伴发[[溃疡病]]，多由[[嗜碱性]][[细胞]]增多所致。由于[[原始细胞]]数过高引起的白细胞滞留症在儿童ACML中常见，但症状轻微。

国内通常采用的诊断标准归纳如下：

1.国内诊断标准

(1)Ph1[[染色体]]阳性和(或)bcr-abl[[融合基因]]阳性：并有以下任何一项者可诊断。

①外周血：白细胞升高，以[[中性粒细胞]]为主，不成熟[[粒细胞]]&gt;10%，原始粒细胞&lt;10%。

②[[骨髓]]：粒系高度[[增生]]，以中性中幼、[[晚幼粒细胞]]、杆状[[粒细胞增多]]为主，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)&lt;10%。

(2)Ph1染色体阳性和(或)bcr-abl融合基因阴性：须有以下①～④中的3项加第⑤项可诊断。

①[[脾大]]。

②外周血：[[白细胞计数]]持续升高&gt;30×109/L，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞&gt;10%，[[嗜碱性粒细胞]]增多，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)&lt;10%。

③骨髓象：增生明显至极度活跃，以中性中幼粒细胞、晚幼粒细胞、杆状粒细胞增多为主，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)&lt;10%。

④中性粒细胞[[磷酸酶]](NAP)：积分降低。

⑤能排除[[类白血病反应]]、JMML或其他：类型的[[骨髓增生异常综合征]](MDS)、其他类型的骨髓[[增殖]]性[[疾病]]。

2.分期临床上按疾病的发展过程可分为慢性期、加速期和急变期。

(1)慢性期分期标准为：

①无症状或有[[低热]]、乏力、[[多汗]]、体重减轻等症状。

②白细胞计数增高，主要为中性中、晚幼和杆状粒细胞，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)&lt;5%～10%，嗜酸粒细胞和[[嗜碱]]粒细胞增多，可有少量有核[[红细胞]]。

③增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒细胞核杆状核粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)&lt;10%。

④有Ph1染色体。

⑤CFU-GM培养呈[[集落]]或集簇较正常明显增加。

(2)加速期：幼年型与成人型的差别，见表1。

确诊后第1年约10%的患儿进入加速期，少数患者于短期内即发展为[[急性白血病]]，常于数周内死亡。约2/3的患者确诊后2～3年间发展为加速期。本期的主要表现为进行性[[贫血]]和由于[[溶骨性损害]]而发生[[骨痛]]、[[关节痛]]。凡出现下述2项者考虑已进入本期：

①不明原因的发热、贫血、出血加重及(或)[[骨骼]]疼痛。

②脾进行性肿大。

③非药物引起的[[血小板]]进行性降低或增高。

④血中及(或)骨髓中原始细胞(Ⅰ加Ⅱ型)&gt;10%。

⑤外周血嗜碱粒细胞&gt;20%。

⑥骨髓中有显著的[[胶原纤维]]增生。

⑦出现Ph1染色体以外的其他[[染色体异常]]。

⑧对传统的抗慢粒药物治疗无效。

⑨CFU-GM增殖和[[分化]]缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

(3)急变期：75%～85%患儿持续1～5年(平均3.5～4.5年)进入急变期。少数病例在确诊后仅数月即发生急变。偶有病例10多年后才发生急变。具备下述之一者可诊断为本期：

①外周血或骨髓中原始细胞(Ⅰ加Ⅱ型)或原淋加幼淋，或原单加幼单&gt;20%。

②外周血中原始粒加早幼粒细胞&gt;30%。

③骨髓中原始粒加早幼粒细胞≥50%。

④有髓外原始细胞浸润。此期临床症状、体征比加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。急变中以急髓变为主，包括急粒变、急单变，偶见急红变及急性[[巨核细胞]]变等。[[急淋]]变约占20%。
==成人型慢性粒细胞白血病的诊断==

===成人型慢性粒细胞白血病的检查化验===
1.周围血象主要为[[白细胞增多]]，80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。[[血小板增多]]。分类可见粒系增多，包括嗜酸、[[嗜碱]]粒细胞增多。原始[[粒细胞增多]]不明显，以中、晚幼和成熟[[粒细胞]]为主。

2.[[血液]]检查 [[白细胞]][[碱性磷酸酶]]减低。HbF不增高。[[血清免疫]]球蛋白不增高。[[血清]]和尿[[溶菌酶]]不增高，但[[维生素]] B12和维生素 B12运载[[蛋白增高]]。

3.[[骨髓检查]] [[增生]]活跃，以粒系增生为主，原始粒细胞&lt;10%，多为中、[[晚幼粒细胞]]及杆状核[[细胞]]。粒∶红为10～50∶1。部分患者可见[[骨髓纤维化]]。[[骨髓]]巨核细胞明显增多，以成熟[[巨核细胞]]为主。骨髓培养[[集落]]与丛落皆增多。

常规做胸片、[[B超]]、[[心电图]]检查，其他根据临床需要选择。
===成人型慢性粒细胞白血病的鉴别诊断===
1.[[类白血病反应]] 类白血病反应可继发于严重[[感染]]、[[先天性心脏病]]和转移癌等，这些[[疾病]][[白细胞]]增高，但一般不超过50×109/L，[[中性粒细胞]]中有[[中毒颗粒]]，[[嗜碱]]粒细胞缺如，原始和幼稚[[细胞]]很少见。中性粒细胞[[碱性磷酸酶]]活性增强。[[细胞遗传学]]检查正常，无Ph[[染色体]]，[[分子]][[生物学]]检查BCR/ABL(-)。原发[[疾病控制]]后，白细胞数可以恢复正常。

2.Ph 的[[ALL]] ACML急性淋巴细胞变与Ph 的ALL进行鉴别，二者融合[[蛋白]]的大小不同，ACML通常是210KD，而Ph ALL为185KD，通过[[反转录]]PCR的方法检测融合[[转录]]的断裂点也有助于鉴别，对治疗的反应也不同。ALL患者经过[[化疗]]，完全缓解时Ph染色体消失，染色体[[核型]]恢复正常。
==成人型慢性粒细胞白血病的并发症==
可见巨脾，[[肝脏]]、[[淋巴结肿大]]，[[视盘水肿]]，肺功能障碍，脾[[梗死]]，[[出血]]，髓外[[浸润]]等。
==成人型慢性粒细胞白血病的预防和治疗方法==
1.避免接触有害因素孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质、[[电离辐射]]等引起[[白血病]]的因素，接触毒物或[[放射性物质]]时，应加强各种防护措施;避免[[环境污染]]，尤其是室内环境污染;注意[[合理用药]]，慎用[[细胞毒]]药物等。

2.大力开展防治各种[[感染性疾病]]，尤其是[[病毒感染]]性[[疾病]]。做好[[预防接种]]。

3.做好优生工作，防止某些[[先天性疾病]]，如21-三体、范可尼[[贫血]]等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体[[抵抗力]]。
===成人型慢性粒细胞白血病的西医治疗===
(一)治疗

CML型在慢性期的治疗以[[白消安]]([[马利兰]])或[[羟基脲]]为首选药物。白消安(马利兰)剂量为2～6mg/d。一般用药2～4周后[[白细胞]]开始下降，白细胞降至20×109/L或[[血小板]]&lt;100×109/L时应停药，2周后用原剂量的一半，维持白细胞在15×109/L左右。应根据血象调整用量。羟基脲用量为20～40mg/(kg.d)。白细胞下降后减量，白细胞降至15×109/L左右时用1/4量维持。

近年来，[[干扰素]]治疗慢粒取得了令人注目的进展。在成人的慢粒中，其完全缓解率可达到60%左右。但目前在儿童慢粒中应用较少。

近年新研制的ST1571(为[[二苯基]]氨基咪啶的[[衍生物]])能抗蛋白络氨酸[[激酶]]的活性，特定抑制CML的bcr/abl[[基因]]，而被世人重视，但其仍不能使bcr/abl转阴，使CML达到根治。

CML进入加速期，对慢性期常规治疗有效的药物不再产生疗效，治疗比较困难。有报告应用羟基脲、干扰素对加速期有效。慢粒急变是最难治疗的[[白血病]]。不少学者曾应用各种不同的[[化疗]]方案进行治疗，效果均不理想。

[[骨髓移植]]是目前惟一可使CML患儿获得治愈的治疗方法。Gluckman 1990年统计980例CML，经[[异基因骨髓移植]]，其5年无病[[生存率]]达到50%。[[自体骨髓移植]]起步不久，尚不能作出结论。

(二)预后

大约90%的患者诊断时处于慢性期，慢性期诊断需除外非侵袭性[[疾病]]。在[[甲磺酸]]盐([[格列卫]]或STI-571)问世以前，患者在慢性期用小剂量化疗无病存活期从数月到数年不等。如不治疗，大多数患者将在3～8年内病情进展。进入加速期后，通常在3个月内进展到急变期。75%～80%的患者如不治疗将会发展到急变期，急变期是ACML的恶性变，很难通过化疗控制，短期会导致死亡。

ACML慢性期为单纯[[费城染色体]]，发展到加速期或急变期时有新的异常[[染色体]][[核型]](如双费城染色体，Y或8号染色体三体等)出现。ACML急变类型多数为急性髓系白血病，大约1/3为急性淋巴细胞变，[[免疫]]分型多为B-[[ALL]]，T-ALL极少见，[[急淋]]变患者的年龄较急性髓系白血病变的患者小。
==参看==
*[[肿瘤科疾病]]
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