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2014-02-05T13:09:11Z

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[[幼年型粒-单核细胞白血病]](juvenile myelomonocytic leukemia，JMML) 是一种罕见的[[克隆]]性[[造血干细胞]][[增生]]异常性[[疾病]]，多发生在[[幼年期]]。
==幼年型粒-单核细胞白血病的病因==
(一)发病原因

JMML起源于多能[[造血干细胞]]，故可造成红系[[增生]]障碍，[[血小板]]数与量异常，以及[[淋巴细胞]]功能异常。与成人型不同，其异常增生主要在粒单系统，体外[[干细胞]]培养主要形成CFU-GM。[[染色体检查]]多为正常，个别可见-7， 8(8三体)或 21(21三体)。6%～20%有单体7，个别有t(1;13)，t(7;11)，t(7;20)， 13(13三体)。JMML与[[多发性神经纤维瘤]]Ⅰ型(NF1)关系密切，而后被人们关注，NF1是一种[[常染色体显性遗传病]]，NF1儿童明显增加发展成为恶性髓系[[白血病]]的危险，包括粒单核白血病，急性髓系白血病。NF1[[基因]]位于17q21.2，1990年被[[克隆]]，编码信号[[蛋白]][[神经纤维]]素(neurofibromin)，约15%的JMML的患儿伴有NF1，有15%无NF1证据而有NF1[[基因突变]]。NF1基因的丢失使细胞内的Ras信号[[传导]]途径激活，从而导致NF1患儿发展成白血病。

JMML的病因不清，20%以上的患者有7号[[染色体异常]]，如单体7。其他的染色体异常包括t(1;13)、t(7;12)、t(7;20)、 13、 21、 8等，但染色体异常与JMML发病机制的相关性尚不清楚。

(二)发病机制

在[[分子]][[生物学]]水平上，JMML中有15%～30%的患者发现有Ras基因的[[点突变]]。Ras基因是一种[[原癌基因]]，Ras基因的[[突变]]使Ras信号传导途径激活，是[[肿瘤发生]]的机制之一。另外，JMML的患儿中约15%伴有多发性神经纤维瘤Ⅰ型(NF1)，有15%无NF1证据而有NF1基因突变。NF1是一种常染色体显性遗传病，发生恶性髓系[[疾病]]的危险增加，包括粒[[单核细胞白血病]]和急性髓系白血病等。NF1基因位于17q11.2，编码Ras-GPT[[酶活性]]蛋白，在GM-CSF信号途径中起作用。NF1基因在不成熟髓细胞中作为[[肿瘤抑制基因]]，通过影响Ras-GPT负性调节造血生长。NF1基因的丢失使细胞内的Ras信号传导途径激活，从而导致NF1患儿发展成白血病。异常克隆的形成和Ras途径的失调是白血病形成的两个不同阶段，Ras途径激活是JMML形成的前提条件。约50%的JMML有通过Ras或NF1突变激活Ras信号途径的证据。尽管如此，仍有50%的JMML患者未观察到NF1/Ras通路异常，这些患者的发病机制以及与Ras通路的关系尚不能确定。p53基因是[[抑癌基因]]，有报道发现在JMML诊断时NF1基因第31[[外显子]]有种系突变，在疾病进展时有[[野生型]]p53[[等位基因]]第6外显子的丢失，而未发现NF1等位基因丢失，说明在JMML[[肿瘤]]形成和进展中，NF1和p53有关联。

JMML也为来自多能造血干细胞的疾病，但其分子生物学异常与成人MPD有明显区别。体外培养JMML[[细胞]]对GM-CSF高度敏感，但对其他[[生长因子]]如IL-3，未观察到此现象。不加人外源性造血因子，JMML患者的粒单系[[祖细胞]]可大量自发生长，这种自发生长不是由于GM-CSF浓度增加所致，而是由于祖细胞对GM-CSF的敏感性增加所致。这种自发克隆生长很少见于其他MPD和Ph CML及正常人，因此，[[细胞培养]]粒单核克隆自发生长对JMML诊断起重要作用。JMML细胞经长期培养保持单克隆性质，而Ph CML细胞在相同的培养体系中形成多克隆。
==幼年型粒-单核细胞白血病的症状==
95%的患儿在诊断时年龄小于4岁，其中60%发生在2岁以前。男性多于女性，男∶女为1.4～2.5∶1。

起病可急或缓，常以[[呼吸道]][[症状]]为主诉。最常见的表现是[[发热]]、不适、[[咳嗽]]、[[腹胀]]。[[扁桃体炎]]、[[支气管炎]]、[[肺部感染]]常见。最主要的是[[骨髓]][[增殖]]性[[疾病]]的表现，肝、脾、[[淋巴结肿大]]。[[皮肤]]损害是常见且重要的特征，见于半数以上的患儿，表现为多见面部[[斑丘疹]]或[[湿疹]]样[[皮疹]]，甚至为[[化脓]]性皮疹，[[黄色瘤]]，[[牛奶咖啡斑]]，由于[[血小板减少]]而继发[[出血]]亦非罕见。对[[激素]]治疗无反应。

1997年国际JMML协作组制定标准：此标准目前得到广泛认可。

1.临床特征 ①[[肝脾肿大]];②淋巴结肿大;③苍白;④发热;⑤皮肤损害。

2.最低实验室标准(满足全部3个条件)

(1)Ph-或bcr/abl-。

(2)外周血[[单核细胞]]计数&gt;1×109/L。

(3)骨髓[[原始细胞]]&lt;20%。

3.为明确诊断要求的标准

(1)HbF随年龄增加。

(2)外周[[血涂片]]可见髓系幼稚[[细胞]]。

(3)[[白细胞]]&gt;10×109/L。

(4)[[克隆]]性异常(包括单体7)。

(5)体外培养髓系细胞对GM-CSF高度敏感。
==幼年型粒-单核细胞白血病的诊断==

===幼年型粒-单核细胞白血病的检查化验===
1.血象 [[Hb]]轻中度减低，Plt减少，半数在50×109/L以下，[[白细胞增多]]，2/3患儿在50×109/L以下，少数患儿(&lt;10%)大于100×109/L。[[单核细胞增多]]，外周血出现幼[[粒细胞]]和[[幼红细胞]]，嗜酸细胞和[[嗜碱细胞]]可增多但不似Ph1CML明显。

2.[[骨髓]] 粒系[[增生]]，可见病态造血，红系病态造血少见，[[巨核细胞]]减少，单核系占5%～10%。骨髓[[病理]]在部分患儿可见[[纤维]]增生，但较Ph1CML少见。

3.JMML 患儿表现HbF增多，2/3患儿HbF&gt;10%，HbA2减低。[[免疫球蛋白]]呈多克隆增加，[[血清]][[溶菌酶]]增加，[[中性粒细胞]][[碱性磷酸酶]]减低、正常或增加，并不能提供诊断依据。

4.[[细胞培养]] 多数实验研究显示，在缺乏外源性造血因子情况下，粒单系[[祖细胞]](CFU-GM)可大量自发生长，而正常[[造血祖细胞]]生长受抑，并且这种自发生长表现为对粒-[[巨噬细胞]][[集落刺激因子]](GM-CSF)具有选择性，抗GM-CSF[[抗体]]可选择性的抑制JMML[[克隆]]的生长，而其他[[生长因子]]抗体不能抑制其克隆生长。故细胞培养GM克隆自发性生长对JMML诊断起重要作用。

[[B超]]可见肝、[[脾肿大]];胸片可见[[支气管]]或肺部[[炎症]]阴影。
===幼年型粒-单核细胞白血病的鉴别诊断===
1.婴幼儿期[[类白血病反应]] 可有[[肝脾大]]，[[血小板减少]]，[[末梢血]]象中偶见中晚幼粒及有核[[红细胞]]，但往往存在慢性[[感染]]灶，无[[单核细胞]]增高及HbF明显升高。

2.[[巨细胞病毒]]及[[EB病毒感染]] 可有[[发热]]、肝[[脾淋巴结]]肿大，[[白细胞增多]]血小板减少，但[[骨髓]]常呈[[增生]]低下，[[巨核细胞]]不减少，无明显单核细胞增高及HbF明显升高。[[病毒学]]检查为阳性。

3.郎格罕[[组织细胞增生症]] 可表现为白细胞增多，[[单核细胞增多]]，[[肝脾肿大]]，[[皮肤]]损害。与JMML特征性的鉴别是绝大多数患儿有[[骨骼]]的损伤并在骨髓、脾、皮肤等组织中发现S-100 的郎格罕细胞。

4.成人型CML。
==幼年型粒-单核细胞白血病的并发症==
并发[[支气管炎]]、[[肺部感染]];肝、脾、[[淋巴结肿大]];[[湿疹]]样[[皮疹]]、[[化脓]]性皮疹;由于[[血小板减少]]而发生[[出血]]。
==幼年型粒-单核细胞白血病的预防和治疗方法==
1.避免接触有害因素孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质、[[电离辐射]]等引起[[白血病]]的因素，接触毒物或[[放射性物质]]时，应加强各种防护措施;避免[[环境污染]]，尤其是室内环境污染;注意[[合理用药]]，慎用[[细胞毒]]药物等。

2.大力开展防治各种[[感染性疾病]]，尤其是[[病毒感染]]性[[疾病]]。做好[[预防接种]]。

3.做好优生工作，防止某些[[先天性疾病]]，如21-三体、范可尼[[贫血]]等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体[[抵抗力]]。
===幼年型粒-单核细胞白血病的西医治疗===
(一)治疗

强化疗(似AML)方案，[[巯嘌呤]](6-MP) [[泼尼松]]，巯嘌呤(6-MP) [[皮下注射]][[阿糖胞苷]]等方案治疗JMML均未获得缓解(CR)生存期平均8个月，强化疗组与非[[化疗]]组生存相似。[[维A酸]]疗效不肯定，[[干扰素]](IFN-α)难于确定疗效。

目前[[骨髓移植]](BMT)是惟一明确能改善JMML预后的治疗方法。接受HLA匹配的家族供者[[骨髓]],患儿预计生存期明显好于接受无关供者或不匹配供者骨髓移植患儿。

Niemeyer等报道110例JMML，38例行[[异基因骨髓移植]]，中位生存期8.5个月(0.3～112个月)，10年生存期可能是39%;非[[移植]]组72例，10年生存可能是6%，BMT组明显优于非BMT组。

(二)预后

JMML预后差，多数生存期短于2年，但其病程存在[[异质]]性，约1/3患儿不管是否治疗，均表现为进展迅速、脏器肿大、[[恶病质]]、骨髓[[衰竭]]而在数月内死亡;1/3患儿不经治疗可获得临床部分改善，甚至[[细胞计数]]完全正常，生存期达2年或以上，文献中报道最长达9年。提示预后好的因素有：①年龄&lt;2岁者生存期长，特别是小于1岁者生存期明显长;②HbF&gt;10%;③Plt&gt;40×109/L;④缺乏[[克隆]]性[[遗传学]]异常者。而外周血[[原始细胞]]和[[幼红细胞]]多者预后差。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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