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2014-02-05T13:09:21Z

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[[慢性白血病]]在小儿较少见，其中绝大多数为[[慢性粒细胞白血病]](慢粒，CML)。CML在[[婴儿]]时期其临床及[[生物学]]特性与成人CML有显著差别。本病以[[白细胞]]升高和[[脾肿大]]为主要特征。
==幼年型慢性粒细胞白血病的病因==
(一)发病原因

Ph1是CML的标志[[性染色体]]变化，由非随机t(9;22)(q34;q11)形成。在9号[[染色体断裂]]点上有c-abl[[基因]]，它的[[变异性]]可大于100kb。bcr基因位于22号[[染色体]]，是一个变异性很小的5.8kb [[DNA]]小片段，[[易位]]后22q-和9q 结合部形成bcr/abl[[融合基因]]，编码一个特异的210kb[[蛋白质]](P210)，它是一种[[酪氨酸]][[激酶]]，在[[肿瘤]]的发病中起作用。Ph1染色体在儿童CML中尚有它的特殊情况。

1.Ph1阴性CML 5%～10%有典型CML，[[临床表现]]的病例Ph1阴性，可能有以下原因：

(1)其他染色体片段结合于22q，使Ph1的22q-在[[细胞遗传学]]水平不易检测到。

(2)9号染色体有断裂或基因重排，但22q11未断裂，[[分子]][[生物学]]技术可检测出CML Ph1阴性时的这些变化。

2.Ph1阳性[[急性白血病]] Ph1染色体并不只存在于CML中，3%～10%的儿童急性[[白血病]]有Ph1染色体。Ph1阳性急性白血病可以是CML急变，也可能是原发的急性白血病。在临床和血液学检查中区别这两种情况很困难，但细胞遗传学结合分子生物学技术检查可发现Ph1阳性急性白血病常为非CML特异的非随机的[[染色体异常]]t(9;22)(q34;q11)，有bcr基因以外的基因重排，并产生190kb[[蛋白]](P190)，在治疗缓解后[[骨髓]][[细胞]]中的Ph1染色体和P190即可消失。而CML则相反，有CML特异的非随机染色体异常t(9;22)(q34;q11)，无论在[[疾病]]的哪一个时期，Ph1染色体和bcr基因重排所产生的210kb蛋白(P210)始终存在。

(二)发病机制

CML发病机制至今不明，一般认为本病为多能[[造血干细胞]]疾病，其发生与某些化学物质和[[遗传因素]]有一定关系。1960年Nowell和Hungerford首次在费城发现CML患者有Ph染色体。目前大多数学者认为，Ph染色体对CML的诊断具有特殊意义，阳性率为70%～90%。1973年Rowley确定了Ph染色体是由于第9号和第22号染色体易位形成，即t(9：22)(q34：q11)。目前已知这种染色体易位，使正常位于9q34上的[[原癌基因]]C-ab1与22q11上的bcr[[癌基因]]融合，表达具有高酪氨酸[[蛋白激酶]](PTK)活性的BCR-ABL融合蛋白，该蛋白被认为是CML发病的分子基础。近两年国外在分子水平上对CML的发病机制、BCR-ABL融合蛋白的多样性及其与白血病[[表型]]的关系作了更深入的研究，目前已发现有3种BCR-ABL融合基因重排方式。因为ABL基因断裂点的精确位置是易变的，可出现在此基因5’端&gt;300kb的任何节段，而BCR基因的断裂点丛集区主要有3个，所以BCR-ABL融合基因根据BCR基因断裂点位置分为3个主要类型：M-bcr、m-bcr、μ-bcr及6种BCR-ABL，融合[[转录]]方式：b2a2、b3a2、b3a3、b2a3、e1a2、e19a2。

1.M-bcr BCR基因断裂点在5.8kb的主要断裂点丛集区，即此基因的12-165[[外显子]]区内，与ABL基因的融合转录方式有b2a2、b3a2、b3a3、b2a3，编码蛋白为P210。此型见于大多数CML和部分[[急性淋巴细胞白血病]]([[ALL]])。P210 CML主要累及粒系，大部分细胞成熟受阻于中、晚幼粒阶段，而对红系、单核系和[[淋巴系]]影响较小。

2.m-bcr BCR断裂点位于更远的上游区域，在外显子e1和e2之间长54.4kb的[[内含子]]中，称为次要bcr，与ABL融合转录方式为ela2，编码融合蛋白P190。此型见于极少数CML和大部分ALL。P190可同时累及粒、单细胞系，表现为绝对和相对[[单核细胞增多]]，成熟中性粒、单细胞之比低，有不同程度的[[嗜碱性粒细胞]]增多，外周血幼稚[[粒细胞]]比例相对较高，[[中性粒细胞]][[碱性磷酸酶]]积分低。

3.μ-bcr BCR断裂点位于外显子e19和e20之间，称为3’端BCR断裂点，与ABL融合方式为e19a2，编码融合蛋白P230，见于极少数慢粒急变和慢性中性粒细胞白血病(CNL)。此型主要特征为成熟中性粒细胞[[增生]]为主，表现为“隐匿或良性”[[临床经过]]，生存期较长。Ph 细胞可能因为BCR-ABL融合蛋白的异常改变，黏附骨髓[[基质细胞]]和其他细胞外[[基质]]成分的能力下降，使未成熟的细胞从骨髓释放入血，从而使未成熟的细胞逃避了骨髓基质[[微环境]]对其[[增殖]]、[[分化]]的正常调控。

研究还发现CML患者中有5%～10%Ph染色体阴性。Ph染色体阴性患者尽管细胞遗传学未发现有t(9;22)，但分子水平研究，Ph染色体阴性(Ph-CML)又可分为有bcr[[重组]](Ph-bcr CML)和无bcr重组(Ph-bcr- CML)两个亚型。大多数Ph‑CML患者为Ph-bcr CML，Ph-bcr-CML患者仅为少数。一些作者认为后者可能是慢粒单白血病(CMML)。分子生物学技术研究对Ph-CML的分型有重要意义，对患者的诊断、治疗和估计预后有一定价值。现认为Ph‑bcr CML与Ph CML有相同的临床、血液学表现，并以同样的方式发生急性变，对α-[[干扰素]](IFN-a)的治疗效果较好;而Ph-bcr-CML患者其临床与血液学表现均不典型，对IFN-a的疗效也较差。CML通常分为3期，即慢性期、加速期和恶变期，后者是主要死因。惟一有效的治疗方法是[[骨髓移植]](BMT)，尤其是慢性期疗效明显优于晚期。因此，选择最适当的BMT时间乃是病人长期存活的关键。可是，至今仍无可靠的方法预测其恶变的时间。近年国外有人报道了一种新的分子基因标志物，即第11号染色体短臂(11P)[[降钙素]]([[CT]])基因异常[[甲基化]]改变可以监测CML恶化。研究发现在慢性期，多为正常甲基化，但在疾病进展期可转变成超甲基化。这种超甲基化的HpaⅡ片断(3.1Kb)将提示CML在平均6个月内将发生恶变(在临床表现及形态学恶变之前)。因此，CT基因高度甲基化可作为临床监测疾病进展的分子基因标志。通过对CT基因甲基化状态的连续分析，可为临床BMT选择病人和争取时间提供依据。
==幼年型慢性粒细胞白血病的症状==
发病年龄&lt;4岁，多为1、2岁发病。起病急，病程较短，类似AL。初[[发症]]状常为反复[[感染]]，其次为[[出血]]、[[瘀斑]]、[[皮疹]]、[[腹痛]]、[[骨痛]]及肝[[脾淋巴结]]中度肿大。[[幼年型慢性粒细胞白血病]]累及多能[[造血干细胞]]，外周血[[白细胞]]数增高，表现为[[发热]]、肝脾淋巴结肿大、皮疹、出血、[[消瘦]]等。其白细胞数常为(15～85)×109/L(1.5万～8.5万/mm3);[[血小板]]数常为(25～100)×109/L(2.5万～10万/mm3);[[血红蛋白]]值常为80～100g/L[[骨髓]]中[[粒细胞]]系统[[增生]]极度活跃，[[巨核细胞]]减少，周围血中可见幼稚粒细胞、幼稚[[单核细胞]]以及有核[[红细胞]]。可能有[[黄瘤]](xanthoma)及[[湿疹样皮炎]]，此外，还可见到多发的牛奶咖啡色小皮疹(常见于[[神经纤维瘤]])，[[胎儿]]血红蛋白(HbF)常升高，平均为38%，有的高达70%，但也有不升高者。Ph1[[染色体]]阴性。

小儿慢粒还没有统一的诊断标准，1989年在贵阳召开的第二届全国[[白血病]]治疗讨论会上订出成人慢粒的诊断标准如下。

1.慢性期(chronic period of CML)

(1)[[临床表现]]：无症状或有[[低热]]、[[乏力]]、[[多汗]]、[[体重减轻]]等[[症状]]。

(2)[[血常规]]：[[白细胞计数]]增高，主要为中性中、晚幼和杆状粒细胞，[[原始细胞]](Ⅰ型 Ⅱ型)≤5%～10%，嗜酸粒细胞和[[嗜碱]]粒细胞增多，可有少量有核红细胞。

(3)骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼粒和杆状[[粒细胞增多]]，原始细胞(Ⅰ型 Ⅱ型)≤10%。

(4)染色体：有Ph染色体。

(5)cFu-GM培养：[[集落]]或集簇较正常明显增加。

2.加速期(accelerated period of CML) 具有下列之二，可以诊断：

(1)不明原因的发热、[[贫血]]：出血加重，和(或)[[骨骼]][[疼痛]]。

(2)[[脾脏]]进行性肿大。

(3)不是因药物引起的血小板进行性降低或增高。

(4)原始细胞(Ⅰ型 Ⅱ型)在血中及(或)骨髓&gt;10%。

(5)外周血嗜碱粒性[[细胞]]&gt;20%。

(6)骨髓中有显著的[[胶原纤维]]增生。

(7)出现Ph以外的其他[[染色体异常]]。

(8)对传统的抗慢粒药物治疗无效。

(9)CFU-GM[[增殖]]和[[分化]]缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

3.急变期(blastic crisis of CML) 具下列之一者可以诊断：

(1)原始粒细胞(Ⅰ型 Ⅱ型)或原淋加幼淋，或原单加幼单在外周血或骨髓中≥20%。

(2)外周血中原始粒加早幼粒细胞≥20%。

(3)骨髓中的原始粒加早幼粒细胞≥50%。

(4)有髓外原始细胞[[浸润]]。
==幼年型慢性粒细胞白血病的诊断==

===幼年型慢性粒细胞白血病的检查化验===
1.[[血液]]检查 [[幼年型慢性粒细胞白血病]]累及多能[[造血干细胞]]，外周血多有[[重度贫血]]表现，[[网织红细胞]]增加，外周血[[白细胞]]数增高(15～100)×109/L，[[白细胞计数]]白细胞分类以中性晚幼、分叶核[[粒细胞]]为主，[[嗜碱性粒细胞]]不增多。[[血小板减少]]，[[碱性磷酸酶]]活力减低，相对于CML来说尚有以下特征：外周血[[单核细胞]]比例&gt;10%，幼稚[[细胞]]比例&lt;5%;[[Hb]]-F升高;[[高丙种球蛋白血症]]。MDS伴有7号[[染色体]]单体时与JCML[[临床表现]]相似，但Hb-F不高。

2.[[骨髓]]象骨髓未成熟单核细胞增高，幼稚细胞比例&lt;30%;没有特殊的形态学异常，可见中性成熟粒细胞显著[[增生]]，红系、巨核系减少。

3.其他 Ph染色体阴性，[[胎儿]][[血红蛋白]]增高(40%～60%，少数&lt;9%)，血红蛋白A2减少。
===幼年型慢性粒细胞白血病的鉴别诊断===
1.与[[联合免疫]]缺陷或先天性[[病毒感染]]相鉴别幼年型慢粒需与联合免疫缺陷或先天性病毒感染相鉴别，特别是持续的[[EB病毒感染]]，更与幼年型慢粒的[[临床表现]]相似，但这些[[疾病]]都不会有幼儿慢粒的高[[胎儿]][[血红蛋白]]水平。

2.家族性[[慢性粒细胞白血病]][[综合征]](familial chronic granulocytic leukemic syndrome) Smith等(1974)报告两对同胞同患家族性慢性粒细胞白血病综合征，其临床表现亦与幼年型慢粒相似，但其生存期比幼儿慢粒明显为长。

3.JCML与CML的鉴别。
==幼年型慢性粒细胞白血病的并发症==
常并发反复[[感染]]、[[出血]]、[[重度贫血]]，肝[[脾淋巴结]]肿大和[[骨痛]]，可并发[[黄瘤]]及[[湿疹样皮炎]]，还可并发多发性牛奶咖啡色小[[皮疹]](常见于[[神经纤维瘤]])等等。
==幼年型慢性粒细胞白血病的预防和治疗方法==
1.避免接触有害因素孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质、[[电离辐射]]等引起[[白血病]]的因素，接触毒物或[[放射性物质]]时，应加强各种防护措施;避免[[环境污染]]，尤其是室内环境污染;注意[[合理用药]]，慎用[[细胞毒]]药物等。

2.大力开展防治各种[[感染性疾病]]，尤其是[[病毒感染]]性[[疾病]]。做好[[预防接种]]。

3.做好优生工作，防止某些[[先天性疾病]]，如21-三体、范可尼[[贫血]]等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体[[抵抗力]]。
===幼年型慢性粒细胞白血病的西医治疗===
(一)治疗

[[化疗]]疗效有限，可单独用6-巯基[[鸟嘌呤]]或与[[阿糖胞苷]]联合应用。在多数病例中单纯的对症及支持治疗与采用化疗者生存期相似。联合强化疗在少数病人中取得达2年的缓解期。成人型CML的药物治疗也可用于JCML治疗。[[异基因骨髓移植]]是惟一有可能获得长期无病生存的治疗方法。[[移植]]后复发仍是个棘手的问题。

(二)预后

JMML预后差，多数生存期低于2年，但其病程存在[[异质]]性，约1/3患儿无论是否治疗，均表现为进展迅速而在数月内早期死亡。1/3的患儿不经治疗可获得部分改善，生存期达2年以上。提示预后好的因素有：

1.年龄小于2岁者生存期长，特别是小于1岁者生存期明显长。

2.HbF&gt;10%。

3.[[血小板]]&gt;40×109/L。

4.缺乏[[克隆]]性[[遗传学]]异常者。

而外周血[[原始细胞]]和[[幼红细胞]]多者预后差。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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