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2014-01-27T07:52:49Z

以“X-连锁淋巴组织增生性疾病(X-linked lymph proliferative disease，XLP)为一种T、B细胞均发生缺陷的联合免疫缺陷病，Epstein-Barr...”为内容创建页面

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X-连锁[[淋巴组织增生性疾病]](X-linked lymph proliferative disease，XLP)为一种T、[[B细胞]]均发生缺陷的[[联合免疫缺陷病]]，Epstein-Barr[[病毒]](EBV)[[感染]]可加重该病的病程。
==小儿X-连锁淋巴组织增生性疾病的病因==
(一)发病原因

[[遗传学]]基础：[[突变基因]]XLP(LYP)定位于Xq25，包括4个[[外显子]]。其标记范围为DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737和DXS100。其中包含SH2。16例XLP临床[[表型]]中，9例发现XLP(LYP)的SH2区存在[[基因突变]]。其功能与[[T淋巴细胞]]和[[B淋巴细胞]]表面信号[[淋巴细胞]]一激活[[分子]](signaling lymphocyte-activation molecule，SLAM)有关，XLP(LYP)[[基因]]所编码的[[蛋白质]]称为SLAM相关[[蛋白]]。

(二)发病机制

EBV[[感染]]可能仅为XLP(LYP)基因缺失者发生XLP的诱因，在EBV感染前就有[[免疫缺陷]]。XLP合并致死性传染性[[单核细胞增多症]](FIM)的发病机制是淋巴细胞[[增殖]]失控，导致淋巴细胞[[浸润]]各种器官，最终导致[[功能障碍]]。XLP患者Th2[[细胞]][[功能亢进]]，而Th1细胞功能相对低下，可能与XLP合并致死性FIM有关。
==小儿X-连锁淋巴组织增生性疾病的症状==
XLP患者仅对EBV特别敏感，对其他[[疱疹病毒]]如[[单纯疱疹病毒]]、[[巨细胞病毒]]和6型疱疹病毒的[[免疫反应]]正常。[[临床表现]]可归纳为5种类型：

1.爆发性[[传染性单核细胞增多症]]伴有[[病毒]]相关的噬血[[综合征]](virus associated hematophagocytic syndrome，VAHS) 占58%，最为常见。发生于5～17岁。表现为CD8 [[T细胞]]、EBV[[感染]][[B细胞]]和[[巨噬细胞]]大量[[增生]]并在全身各脏器[[浸润]]，造成爆发性[[肝炎]]和[[骨髓增生]]不良。其他受累组织有脾广泛[[白质]][[坏死]]、[[脑血管]]周围[[单核细胞]]浸润、轻型单核细胞[[心肌炎]]，轻型[[间质性肾炎]]和[[胸腺细胞]]缺乏和[[内皮细胞]]坏死。[[肝功能衰竭]]是引起死亡的常见原因。VAHS发生于90%的FIM男孩和近一半的XLP患孩。全身性大量吞噬了[[红细胞]]和核碎片的组织细胞浸润是VAHS的特点，大多数在EBV感染后1个月内死亡。

2.[[丙种球蛋白]]异常占31%。此型较为常见，于EBV感染后，常有不同程度的低[[IgG]][[血症]]，也可有[[IgM]]增高。[[淋巴组织]]([[淋巴结]]、脾白质、[[胸腺]]、[[骨髓]])可发生坏死、[[钙化]]和缺失。

3.淋巴组织[[恶性肿瘤]] 占30%。[[淋巴瘤]]总是发生于淋巴结以外部位，最常侵犯[[肠道]]回盲区，较少侵犯[[中枢神经系统]]、[[肝脏]]和[[肾脏]]。[[病理学]]通常是Burkitt型，少数为[[霍奇金淋巴瘤]];大多数为B细胞性，少数为T细胞性。

4.[[再生障碍性贫血]] 占3%。少部分患儿在EBV感染后发展为单纯性再生障碍性贫血(全血细胞性[[贫血]]或纯红细胞[[再障]])，其发病机制知道很少。

5.[[血管]]和肺部[[淋巴瘤样肉芽肿]] 占3%。发展为[[淋巴]]样[[脉管炎]]而致[[动脉瘤]]或[[动脉]]壁扩张性损坏。可表现为肺部T细胞和中枢[[神经系统]]淋巴瘤样肉芽肿。[[淋巴细胞]][[增殖]]主要为CD4 T细胞[[活化]]的结果，与EBV感染可能无关。<br /><br /> 诊断：<br /><br />

1.确诊标准同一母亲所生的2个或2个以上男孩于EBV感染后表现为XLP[[症状]]。

2.疑诊标准主要指标：男性患儿的[[基因]]分析证实存在XLP[[位点]][[突变]]相关标记;或男性患儿于EBV感染后出现XLP临床症状;次要指标：EBV感染前高[[IgA]]或IgM血症;低IgG1或IgG3，EBV感染后抗EBNA[[抗体]]产生不当;[[噬菌体]]φX174刺激后不能发生lgM-IgG转换。符合2项主要指标或1项主要指标和2项次要指标者，可确诊为XLP。

3.可疑人群母系一方有确诊的XLP患者，任何与该母系有血缘关系的男性均为可疑人群。
==小儿X-连锁淋巴组织增生性疾病的诊断==

===小儿X-连锁淋巴组织增生性疾病的检查化验===
1.EBV[[感染]]前的[[实验室检查]] 一般而言，本病在EBV感染前无任何实验室异常，仅部分病儿呈现不同程度的[[免疫球蛋白]]异常。此阶段确诊应依赖于限制性长段[[多态性]]分析以明确XLP(LYP)[[基因缺陷]]。

2.EBV感染后的实验室检查

(1)血液学改变：外周血和[[骨髓]]在EBV感染后的不同时期表现不同：

①早期(1～2周)：外周血[[白细胞]]增高，出现大量[[变异]][[淋巴细胞]]，主要为[[活化]]的[[T细胞]]。骨髓髓系[[增生]]活跃，伴核左移。

②中期：外周血全血象减少。骨髓[[淋巴样细胞]]广泛[[浸润]]，主要为活化的T细胞和[[浆细胞]]，伴有[[细胞]][[坏死]]和组织细胞吞噬[[血细胞]]现象(VAHS)。

③晚期：骨髓大量坏死，VAHS更为突出。

(2)[[免疫学]]检查：EBV感染的早期，外周血T细胞和[[B细胞]]数量正常，但部分患儿淋巴细胞[[增殖]]反应下降，多数患儿CD8细胞数量增多，CD4/CD8细胞比率降低，低Ig[[血症]]和[[抗体反应]]低下。

T细胞分泌IFN-γ的能力下降，而合成[[IL-2]]的功能正常。[[NK细胞]]功能在EBV感染前正常，感染时增高，而感染后降低。[[皮肤]]迟发反应呈阴性。

3.[[病毒学]]检查 XLP患者初次EBV感染的异常反应包括抗EBV[[核抗原]](EBNA)[[抗体滴度]]下降或缺乏，抗EBV壳[[抗原]](VCA)抗体滴度变化不一，PCR技术检测EBV[[基因组]]或[[组织化学]][[染色]]发现[[淋巴组织]]中存在EBNA可明确EBV感染(阳性率可达100%)。 4.其他检查 FIM[[急性期]]时，[[肝功能异常]]包括[[血清]][[转氨酶]]、[[乳酸脱氢酶]]和[[胆红素升高]]。噬异[[凝集反应]]阳性。

应常规做[[X线]]检查、[[B超]]检查、脑[[CT]]检查等，以了解心、肝、脾、肾、脑及肠(回盲区)的病变情况。
===小儿X-连锁淋巴组织增生性疾病的鉴别诊断===
XLP的[[临床表现]]复杂，应与下列[[疾病]]相鉴别。包括散发性致死性传染性[[单核细胞]][[增生]]症(sporadic fatal infectious mononucleosis，SFIM)、非X-连锁严重EBV[[感染]][[综合征]](non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections)、XLA、X连锁高[[IgM]][[血症]]、Fas缺陷和CVID。

1.散发性致死性传染性单核细胞增生症(sporadic fatal infectious mononucleosis，SFIM) 大约3000例IM患者中，有1例为致死性，发病年龄平均为5.5岁，而XLP患儿合并致死性IM的发病平均年龄为2.5岁。该病非X-[[连锁遗传]]，故发病无性别差异。[[急性期]]过程与XLP合并IM相似，但不会发生低免疫[[球蛋白]]血症和[[淋巴瘤]]。

2.非X-连锁严重EBV感染综合征(non-X-linked syndrome with susceptibility to severe EBV infections) 该病少见，[[NK细胞]]活性下降和EBV感染发生前常有反复[[细菌性感染]]，其[[常染色体遗传]]方式有助于与XLP鉴别。

3.X-连锁[[无丙种球蛋白血症]](XLA) 患儿外周血[[B细胞]]缺乏，各种[[免疫球蛋白]]均低下或缺如。[[抗体反应]]缺陷而致反复细菌性感染，但对EBV感染的敏感性并无增强。[[DNA]]分析发现Btk[[基因突变]]可确诊本病。

4.X连锁高IgM血症(X-linked hyper IgM syndrome，XHIM) [[血清]]IgM正常或增高，其他[[免疫球蛋白类别]]均下降，反复发生[[细菌]]性或[[机会感染]]，但对EBV感染的敏感性未增高。[[基因]]分析可发现CD40[[配体]]基因突变。

5.Fas缺陷为一少见疾病，由于Fas基因突变，使[[淋巴细胞]]大量增生，发生非恶性淋巴结病、[[肝脾肿大]]、[[高免疫球蛋白血症]]和[[自身免疫]]现象。外周血发现增多的CD3 CD4- CD8-淋巴细胞。临床表现出现在[[婴儿期]]。

6.普通[[变异]]型[[免疫缺陷病]](common variable immunodeficiency，CVID) 血清部分或全部免疫球蛋白类别水平下降，抗体反应差，多数病人B细胞数正常，但不能[[分化]]为产生[[抗体]]的[[浆细胞]]。对EBV感染的敏感性不增高，也不是X-连锁遗传，易于鉴别。
==小儿X-连锁淋巴组织增生性疾病的并发症==
爆发性[[传染性单核细胞增多症]]伴有[[病毒]]相关的噬血[[综合征]]可造成爆发性[[肝炎]]，[[骨髓增生]]不良，脾广泛[[白质]][[坏死]]，[[心肌炎]]，[[肾炎]]，[[肝功能衰竭]]等;[[丙种球蛋白]]异常型可至[[淋巴组织]]坏死、[[钙化]]和缺失;淋巴组织[[恶性肿瘤]]型可发生各种[[淋巴瘤]];可发生[[再生障碍性贫血]];发生[[动脉瘤]]或[[动脉]]壁扩张性损坏，发生肺部[[T细胞]]和中枢[[神经系统]][[淋巴瘤样肉芽肿]]。
==小儿X-连锁淋巴组织增生性疾病的预防和治疗方法==
1.积极防治[[EB病毒感染]] 提倡母乳喂养，定期注射富含EBV[[抗体]]的[[免疫球蛋白]]，以预防FIM的发生，不宜[[接种]]EBV[[疫苗]]。

2.孕妇保健已知一些[[免疫缺陷病]]的发生与[[胚胎]]期发育不良密切相关。如果孕妇受到[[放射线]]照射、接受某些[[化学]]药物的治疗或发生[[病毒感染]](特别是[[风疹病毒]][[感染]])等，则可损伤[[胎儿]]的[[免疫系统]]，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累。故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射[[风疹疫苗]]等，尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养，及时治疗一些[[慢性病]]。

3.[[遗传咨询]]及家族调查虽然大多数[[疾病]]不能确定[[遗传]]方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的。如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性;如果一个小孩患有[[常染色体隐性遗传]]或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大。对于抗体或[[补体]]缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式。对于某些已能进行[[基因定位]]的疾病，如[[慢性肉芽肿病]]，患者父母、同胞兄妹及其子女均应做定位[[基因检测]]，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。

4.[[产前诊断]] 某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的[[羊水细胞]]酶学检查可诊断[[腺苷脱氨酶缺乏症]]、[[核苷]][[磷酸化酶]]缺乏症及某些[[联合免疫缺陷病]];胎儿[[血细胞]][[免疫学]]检测可诊断 CGD、X-联[[无丙种球蛋白血症]]、[[严重联合免疫缺陷病]]，从而中止[[妊娠]]，防止患儿的出生。X-连锁[[淋巴组织增生性疾病]]是一种相对少见的疾病，但早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。
===小儿X-连锁淋巴组织增生性疾病的西医治疗===
(一)治疗

1.EBV[[感染]]前的预防性治疗定期注射富含EBV[[抗体]]的[[免疫球蛋白]]，以预防FIM的发生，但其效果并不可靠。不宜[[接种]]EBV[[疫苗]]，以防发生全身疫苗扩散。同种异体[[造血干细胞]][[移植]]是有效的治疗措施，但宜于15岁前进行。

2.FIM的治疗直到目前仍无有效地治疗手段。[[依托泊苷]]([[鬼臼乙叉甙]])具有抑制[[巨噬细胞]]活性，可用于VAHS和[[骨髓]]再生危象。[[环孢素]]已被成功地用于严重急性FIM/VAHS或XLP[[再障]]危象的治疗。

3.低[[IgG]][[血症]]的治疗给予规范的IVIG替代治疗，以预防反复[[细菌]]和[[病毒性]]感染，但不能防止日后发生[[再生障碍性贫血]]和[[淋巴瘤]]。

(二)预后

236例XLP的[[病死率]]为75%，其中70%死于10岁前，只有2例存活到40岁时。157例XLP发展为FIM和VAHS。FIM/VAHS、[[淋巴组织]]增生异常、异常免疫球蛋白血症和再生障碍性贫血的存活率分别为4%，35%，55%和50%。
==参看==
*[[儿科疾病]]
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小儿X-连锁淋巴组织增生性疾病 - 版本历史

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