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2014-01-27T05:35:25Z

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X-连锁[[无丙种球蛋白血症]](X-linked agammaglobulinemia，XLA)是由于人类[[B细胞]]系列[[发育障碍]]引起的[[原发性免疫缺陷病]]，为[[原发性]]B细胞缺陷的典型代表。也称为先天性[[低丙种球蛋白血症]]。仅男孩发病。以反复发生[[细菌性感染]]为主要临床特征。
==小儿X-连锁无丙种球蛋白血症的病因==
(一)发病原因

上海新华[[医院]]证实1例病儿为Bruton[[酪氨酸]][[激酶]](Bruton tyrosine kinase，Btk)[[基因突变]]。

Btk[[基因]]位于Xq21.3～22，包括19个[[外显子]](exon)，编码的[[蛋白]]产物属于[[胞浆]]酪氨酸激酶家族(Btk)，可分为PH(pleckstrin homology)、TH(Techomology)、SH2(Src homology 2)、SH3和激酶区(亦称SH1)等5个功能区。Btk的Src激酶家族(Lyn，Fyn，Blk，Hck)与[[B细胞]][[受体]](BCR)铰链而被[[活化]]，并进一步活化Syk，导致Igα和Igβ成分的[[免疫]]受体酪氨酸为主的活化主序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)和相关受体的[[磷酸]]化。已知PLCγ磷酸化和活化所致的钙内流依赖于Btk。

XLA患儿的Btk基因突变形式依次为[[错义]][[点突变]]、无义点突变、[[移码]]缺失(deletion frameshift)、拼接部位移码(Splice-site frameshift)、插入移码(Insertion frameshift)、完全缺失、框架缺失、框架内拼接部位(Splice-site in-frame)和拼接部位移码(Slpice-site in frameshift)。上述[[分子]]缺陷导致XLA病儿前B细胞进一步成熟为B细胞发生障碍。该病的[[基因型]]和临床[[表型]]之间不一定存在一致的关系，环境因素也起到一定作用。

(二)发病机制

患者[[骨髓]]中存在前B细胞，而[[末梢血]]及[[淋巴结]]中几乎见不到[[浆细胞]]及成熟[[B淋巴细胞]]，偶在末梢血中可见未成熟B细胞及前B细胞，病儿[[胸腺]]组织及[[细胞免疫]]功能均正常，考虑本症存在B细胞系统的固有[[分化]]异常，即前B细胞发育至成熟B细胞的分化阶段中存在障碍，结果导致所有各类Ig的合成不足，对很多[[抗原]]不能产生[[特异抗体]]反应。近年对本病发[[病机]]制方面进行的分子[[生物学]]研究显示，XIA患者的前B细胞与正常人相比，[[DNA]]合成低下，且[[免疫球蛋白基因]]分析发现，本症患者缺乏正常前B细胞中组成μ链的VH/DH/JH结构，而以VH缺如的DH/JH结构占大部分。研究还发现与B细胞分化有关的[[遗传]]基因Btk(Bruton tyrosine kinase)，但本病以何种基因异常多见，以及用何种方法有效检出尚属问题。
==小儿X-连锁无丙种球蛋白血症的症状==
该病仅见于男孩，约有近半数病儿可询问到家族史。由于母体[[IgG]]可通过[[胎盘]]进入[[胎儿]][[血液循环]]，故患儿一般在出生后数月内可不出现任何[[症状]]。随着母体IgG的不断[[分解代谢]]而逐渐减少，病儿多于生后4～12个月开始出现[[感染症]]状。

1.反复[[感染]] 最突出的[[临床表现]]是反复严重的[[细菌性感染]]，尤以[[荚膜]][[化脓]]性[[细菌]]，如[[溶血性链球菌]]、嗜血性[[流感]][[杆菌]]、[[金黄色葡萄球菌]]和[[假单胞菌]]属感染最为常见。对革兰阴性杆菌如[[致病性]][[大肠]]埃希杆菌、[[铜绿]]假单胞菌、[[变形杆菌]]、沙雷菌等的[[易感性]]也明显增高。

XLA病儿对一般[[病毒]]的抵抗能力尚好，但对某些[[肠道病毒]]，如[[埃可病毒]]、[[柯萨奇病毒]]及[[脊髓灰质炎病毒]]的抵抗能力甚差。应注意口服脊髓灰质炎[[活疫苗]]可引起患儿肢体[[瘫痪]]。XLA患儿合并上述[[病毒感染]]者，也可发生[[皮肌炎]]样[[综合征]]。也有报道并发[[卡氏肺囊虫感染]]者。

2.其他表现易发生过敏性和[[自身免疫性疾病]]。包括[[自身免疫]][[溶血性贫血]]、[[类风湿性关节炎]]、[[免疫性]][[中性粒细胞减少]]、[[脱发]]、[[蛋白质]]丢失性[[肠病]]、[[吸收不良综合征]]和[[淀粉样变性]]。[[关节炎]]多属较大的[[关节]]，如膝和[[肘关节]]，患部[[肿胀]]，运动受限，[[关节面]][[骨质破坏]]不明显。[[血沉]]正常，[[类风湿因子]]和[[抗核抗体]]阴性。

3.[[体格检查]] 反复感染引起慢性消耗性体质，苍白、[[贫血]]、[[精神萎靡]]。[[扁桃体]]和腺样体很小或缺如，[[浅表淋巴结]]及[[脾脏]]均不能触及，[[鼻咽]]部侧位[[X线]]检查可见腺样体阴影缺乏或变小。

根据出生4个月后反复化脓感染、男孩发病、[[血清]]各类Ig和循环中[[B淋巴细胞]]显著减少，以及母系家族中有类似表现的男性患者等，不难做出诊断。鼻咽部侧位X线检查显示缺少腺样体组织，但[[胸部X线检查]]可见[[胸腺]]影。局部[[抗原刺激]]后，[[引流]]区[[淋巴结]]中仍缺少[[浆细胞]]。[[婴儿]][[直肠]][[黏膜]]活检极有意义，健康婴儿在生后1个月直肠黏膜就有大量浆细胞，患者则缺少浆细胞。
==小儿X-连锁无丙种球蛋白血症的诊断==

===小儿X-连锁无丙种球蛋白血症的检查化验===
外周血缺乏[[B细胞]]和[[血清免疫]]球蛋白(包括[[IgG]]，[[IgA]]，[[IgM]]和[[IgE]])明显下降是该病的主要实验室特征。

1.病儿[[血清]]总Ig 一般不超过200～250mg/dl;IgG可能完全测不到，少部分病例可达200～300mg/dl，但一般低于100mg/dl;IgM和IgA微量或测不出。

2.[[抗体反应]] 同族[[红细胞凝集]]素(抗A及抗B[[血型]][[抗体]])缺如，即使多次[[白喉类毒素]]注射，[[锡克试验]]也不能转为阴性。[[特异性抗体]]反应缺乏(包括[[T细胞]]依赖性和T细胞非依赖性[[抗原]])。

3.B细胞数量和功能外周血[[白细胞]]总数可在正常范围，[[淋巴细胞]]数量正常或轻度下降，成熟B细胞(CDL9+，CD20+，膜表面Ig+)缺如。[[骨髓]]B细胞和[[浆细胞]]缺如，可见少量前B细胞。

4.[[产前检查]]和[[突变基因]][[携带者]]检测具有阳性家族史的女性，[[妊娠]]时应进行产前检查，以明确[[胎儿]]是否罹患XLA。可先检查[[羊水细胞]]判断其性别，如为男性(XY)，应进一步通过检查[[羊水]]或[[脐带]]血B细胞数量。也可采用[[DNA]][[序列测定]]了解Btk[[基因突变]]或发现与Btk[[紧密连接]]的复合[[基因]]片段(DXS178)是否存在的方法来确诊。后面两种方法还可用于发现突变基因携带者。

常规做[[X线]]胸片、[[B超]]等检查。反复[[肺部感染]]可见[[支气管扩张]]，[[关节腔]][[积液]]，[[鼻咽]]部侧位X线检查可见腺样体阴影缺乏或变小。
===小儿X-连锁无丙种球蛋白血症的鉴别诊断===
根据[[临床表现]]和实验室结果，不难对XLA做出诊断。但应与其他原因引起的[[低丙种球蛋白血症]]相鉴别。在2岁内者应与[[婴儿]]暂时性低丙种球蛋白血症相鉴别，后者的[[血液循环]]中[[B淋巴细胞]]数是正常的，[[疾病]]本身具有[[自限性]]，多在2岁后逐渐恢复正常。在儿童期发病的患者需与常见[[变异]]型[[免疫缺陷病]]鉴别，后者可累及两性，血液循环中B淋巴细胞数正常或减低，[[血清]]中Ig降低的程度较轻。

1.婴儿[[生理]]性低丙种球蛋白状态一般情况下，血清[[IgG]]不低于350mg/dl，[[IgM]]和[[IgA]]含量超过20mg/dl，故能与XLA相鉴别。个别可疑病例，3个月后血清IgG、IgM和IgA明显上升趋势，则可排除XLA。

2.婴儿暂时性[[丙种球蛋白]]缺乏症本病血清总Ig水平不低于300mg/dl，IgG不低于200mg/dl，一般于生后18～30个月时自然恢复正常。

3.[[严重联合免疫缺陷病]](SCID) 发病年龄较XLA更早，多于出生后不久即开始发病，病程严重，外周血[[T细胞]]和[[B细胞]]数量均显著减低，3种Ig均甚低或检测不到。T细胞功能发生严重缺陷，全身[[淋巴组织]]发育不良，[[胸腺]]甚小，多低于2g，且缺乏胸腺小体。预后较XLA更差。

4.慢性[[吸收不良综合征]]和重度[[营养不良]] 患儿同时存在[[血浆]][[低蛋白血症]]和[[低白蛋白血症]]，而低免疫[[球蛋白]][[血症]]的程度较轻，达不到XLA的程度，故较易相互区别。
==小儿X-连锁无丙种球蛋白血症的并发症==
常并发反复严重的各种[[感染]]，发生[[贫血]];口服脊髓灰质炎[[活疫苗]]可引起肢体[[瘫痪]];合并[[病毒感染]]者，也可发生[[皮肌炎]]样[[综合征]];并发[[卡氏肺囊虫感染]]，[[自身免疫]][[溶血性贫血]]，[[类风湿性关节炎]]，[[吸收不良综合征]]和[[淀粉样变性]]等。
==小儿X-连锁无丙种球蛋白血症的预防和治疗方法==
重视做好[[遗传疾病]]的预防工作，有家族史的孕妇应进行[[产前检查]]和[[突变基因]][[携带者]]检测，[[羊水]]检查证明为男孩后，再进一步测定Btk[[基因]]有否[[突变]]，以便早期诊断和正确处理。

1.孕妇保健已知一些[[免疫缺陷病]]的发生与[[胚胎]]期发育不良密切相关。如果孕妇受到[[放射线]]照射、接受某些[[化学]]药物的治疗或发生[[病毒感染]](特别是[[风疹病毒]][[感染]])等，则可损伤[[胎儿]]的[[免疫系统]]，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累。故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射[[风疹疫苗]]等，尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养，及时治疗一些[[慢性病]]。

2.[[遗传咨询]]及家族调查虽然大多数[[疾病]]不能确定[[遗传]]方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的。如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性;如果一个小孩患有[[常染色体隐性遗传]]或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大。对于[[抗体]]或[[补体]]缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式。对于某些已能进行[[基因定位]]的疾病，如[[慢性肉芽肿病]]，患者父母、同胞兄妹及其子女均应做定位[[基因检测]]，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。

3.[[产前诊断]] 某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的[[羊水细胞]]酶学检查可诊断[[腺苷脱氨酶缺乏症]]、[[核苷]][[磷酸化酶]]缺乏症及某些[[联合免疫缺陷病]];胎儿[[血细胞]][[免疫学]]检测可诊断 CGD、X联[[无丙种球蛋白血症]]、[[严重联合免疫缺陷病]]，从而中止[[妊娠]]，防止患儿的出生。近年在我国各地陆续出现X-连锁无丙种球蛋白血症[[散发病例]]，及早准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。
===小儿X-连锁无丙种球蛋白血症的西医治疗===
(一)治疗

IVIG替代[[疗法]]，可控制大多数XLA患儿的[[感染症]]状、全身状况迅速改善，伴发病症如[[关节疼痛]]、吸收不良和[[贫血]]等也明显缓解。IVIG治疗对预防和治疗[[肠道病毒感染]]，如急性或慢性[[柯萨奇]]和[[埃可病毒]]尤为重要。有报道IVIG[[脑室]]内输入治疗[[中枢神经系统]][[病毒感染]]者，其疗效并未得到认可。

IVIG治疗宜早开始，以免发生[[感染]]所致不可逆性器质性损害。大剂量(400mg/kg，每3～4周1次)明显优于小剂量(200mg/kg，每3～4周1次)疗法;但用量应个体化，以[[血清]][[IgG]]浓度上升到1000mg/dl为度。少数病例IVIG治疗效果很不理想，其原因可能是：治疗太晚、剂量不足、IVIG不能代替分泌型[[IgA]]和IVIG的[[抗体]]谱有限。各种[[支持疗法]]，包括营养、生活及卫生条件的改善，预防感染的发生，适当的体育锻炼，良好心理状态的维护，对各种[[并发症]]的预防和治疗等。

(二)预后

近年早期诊断和常规使用IVIG替代治疗使本病的预后大为改观，均能健康存活，年龄最大者已70岁。凡未接受正规IVIG治疗者，大约50%以上伴发慢性[[肺部感染]]，且常有阻塞性[[肺部疾病]]或[[肺源性心脏病]]，患儿很少能度过幼儿期。伴发慢性播散性肠道病毒感染者也不少见。另有约2%的病例因伴发[[淋巴]]网状组织[[恶性肿瘤]]而死亡。
==参看==
*[[儿科疾病]]
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