112.247.109.102：以“小儿黏多糖贮积病Ⅳ型又称粘多糖增多症Ⅶ型;粘多糖贮积病Ⅶ型;粘多糖病Ⅶ型;戈尔伯杰综合征;β-葡萄糖...”为内容创建页面

2014-01-27T05:56:07Z

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[[小儿黏多糖贮积病Ⅳ型]]又称[[粘多糖]]增多症Ⅶ型;[[粘多糖贮积病]]Ⅶ型;[[粘多糖病]]Ⅶ型;戈尔伯杰[[综合征]];β-[[葡萄糖]]苷酸酶缺乏症;Goldberg综合征。为[[常染色体隐性遗传]]。其临床特点为除头面骨外广泛的骨性病变。

20世纪初(Thompson，1900)已有黏多糖病记载，Hurler和Pfaundler(1919)分别报告了[[精神发育迟滞]]的儿童中有躯干短小、[[骨骼畸形]]的类型。黏多糖贮[[积病]]Ⅳ型由乌拉圭Morquio与Breilsford于1929年首先报告。
==小儿黏多糖贮积病Ⅳ型的病因==
(一)发病原因

Ⅳ型为[[常染色体隐性遗传病]]。有缺陷的[[基因定位]]于[[常染色体]]上，且只有[[纯合子]][[基因型]]才会发病。在父母均为[[杂合子]]的子女中，其[[基因突变]]与正常的几率均为25%，其余50%均为杂合子[[基因]][[携带者]]。

黏多糖贮[[积病]]Ⅳ型有两种亚型，黏多糖病Ⅳ型A为N-乙酰[[半乳糖胺]]-6-[[硫酸酯酶]]缺乏，黏多糖病Ⅳ型B为β-[[半乳糖]]酶缺乏，导致[[硫酸角质素]]和[[硫酸软骨素]]降解障碍，导致这些物质在[[细胞]]与组织中[[积聚]]。两亚型的[[表型]]相同。二种亚型都属[[常染色体隐性遗传]]性[[疾病]]。N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的全长cDNA已[[克隆]]，基因定位于[[染色体]]16q24.3，并在此基因上发现了一些[[突变]][[位点]]。β-半乳糖酶基因也已克隆，定位于染色体3q21.33，并找到了突变位点。

(二)发病机制

病人[[骨骺]]的[[成骨细胞]]成熟和[[关节软骨]]的形成均有缺陷。干骺内骨小梁中有[[软骨]]岛，[[钙化]]预备带变形。尿中排出的黏多糖以硫酸角质素为主。[[病理学]]改变主要为软骨和骨骺的不规则生长, [[骺板]]内[[软骨细胞]]排列紊乱，及局灶性[[无菌]]性[[坏死]]，软骨细胞内有空泡改变，着色不良。

[[多糖]]链的降解必须在[[溶酶体]]中进行。平凡溶酶体中含有很多种[[糖苷酶]]、[[硫酸]]脂酶和[[乙酸]][[转移酶]]，分歧的黏多糖需分歧的溶酶体酶进行降解。已知有种溶酶体酶参与其降解过程。此中任何一种酶的缺陷墟落构成[[氨基葡糖]][[聚糖]]链分解妨碍，储备积累在溶酶体内，尿中排出增多。

黏多糖包括4-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素、硫酸软骨素、[[硫酸类肝素]]、硫酸角质素、[[肝素]]及[[透明质酸]]等成分，为[[角膜]]、软骨、[[骨骼]]、[[皮肤]]、[[筋膜]]、[[心瓣]]膜和[[血管]][[结缔组织]]的结构成分。MPSⅣ型的β-[[半乳糖苷酶缺乏]]主要影响硫酸角质素的降解。硫酸软骨素(CS)和硫酸角质素(KS)的降解障碍，而在细胞内沉积，硫酸角质素与[[软骨素]]-4/6-硫酸由尿中排出增多，但黏多糖总量不增多。随着年龄的增长硫酸角质素的浓度下降，至成年时排出量可正常。由于黏多糖在骨和软骨细胞沉积，骨发育障碍最为明显。
==小儿黏多糖贮积病Ⅳ型的症状==
[[临床表现]]：

黏多糖病Ⅳ型(Morquio氏病)，有两个亚型

多在2～3 岁发病，[[骨骼]]的改变和[[生长障碍]]最为突出。Ⅳ型的临床特点为明显的生长迟缓，[[步态异常]]和[[骨骼畸形]]且逐渐显著。

骨骼畸形：表现和I-S型相似，[[脊椎]]的鸟嘴突，[[椎骨]]扁平，飘带[[肋骨]]，[[脊柱弯曲]]，胸前后径增大，伴[[鸡胸]]和[[短颈]]的[[桶状胸]]，还可有鸡胸，[[骨质疏松]]，[[髂骨]][[外翻]]，[[股骨头]]变平，腕和[[膝关节肿大]]，但无关节[[强直]]。其特征性面容为眼距宽、[[鞍鼻]]、嘴宽大、牙有间隙和[[牙釉质]]发育不良、[[上颌骨]]突出。

步态异常：站立时缩颈，向前探身。膝、[[足外翻]]、髋、膝屈曲如爬行状。

生长迟缓：身材矮小。因躯干和四肢[[发育迟缓]]，故可出现身材比例失调。

眼部和耳部病变：

学龄期出现[[角膜混浊]]，[[皮肤增厚]]且松弛。大多数病例可有不同程度的周边性[[角膜浑浊]]和听力消失。10岁左右始[[听力障碍]]，30岁以上几乎均有听力障碍。

智力发育基本正常，青春期发育可正常。逐渐出现[[脊髓压迫症]]状，晚期出现[[麻痹]]性[[截瘫]]和[[呼吸]]麻痹。

本型病人同其他几型[[黏多糖贮积症]]一样，也可出现[[腕骨]]发育不全、变形及[[掌骨]]呈棒状改变。[[人字缝]]融合和齿状突发育不良可引起[[神经]][[并发症]]，如[[脑积水]]和[[痉挛性截瘫]]。由于[[胶原]]组织压迫神经，常出现[[腕管综合征]]。可反复发生[[呼吸道感染]]。有的可发生[[心力衰竭]]。

诊断：

1.根据临床特征特殊面容和[[体征]]、[[X线]]片表现以及[[实验室检查]]，可以作出诊断。

2.家族史有黏多糖病人的家族史对早期诊断有帮助。

3.根据临床[[症状]]、X线表现和实验室检查，就可考虑为[[黏多糖贮积症Ⅶ型]]。再进一步通过[[细胞培养]]发现β-[[葡萄糖]]苷酸酶缺乏鶒，即可确诊。
==小儿黏多糖贮积病Ⅳ型的诊断==

===小儿黏多糖贮积病Ⅳ型的检查化验===
1. 血黏多糖检查：性[[粒细胞]]和[[淋巴细胞]]有异染性颗粒。约半数病例，周围血或[[骨髓]]的[[白细胞]]瑞忒或吉姆萨[[染色]]时，可在分叶核[[细胞]]和淋巴细胞中检测到深紫色、大小不等，形状不同的异常颗粒，往往成丛存在，有时可含有空泡。此种颗粒曾被称为Reilly颗粒，后经[[组织化学]]证实为黏多糖。

2.[[皮肤]][[成纤维细胞]]培养：亦有同样的异常染色颗粒。

3.尿黏多糖酸检查：病儿及部分亲属尿内有较多的黏多糖酸，[[硫酸软骨素]]也可有不同程度的增加，

①尿黏多糖定性试验：尿斑处呈紫蓝色环状或点状者为阳性，正常人尿斑无颜色改变。

②24h尿黏多糖测定： MPSⅣ型为[[硫酸角质素]]，随年龄增大有逐渐减少的趋势。

(2)[[酶活性]]测定：可测定尿中各种酶的活性，各型黏多糖增多症均有相应的酶活性降低。

4.X 线检查：以四肢、[[脊柱]]、[[骨盆]]改变为常见。此外尚有头颅改变，并具有特征性。

(1)四肢：[[上肢骨]]变短，伴有[[肱骨]]近端[[髓腔]]扩大，[[骨骺]]发育显示成熟加速，但[[骨膜]]新骨形成却很少。许多病例有骨骺板和千骺端[[畸形]]。[[上肢长]][[管状骨]]较[[下肢]]改变明显。手和足的[[短骨]]改变因人而异，但均有畸形，表现[[掌骨]]呈棒状，[[腕骨]]发育不全或呈畸形。

(2)脊柱：椎体变扁，横径增大，尤前后径增加著，椎体前缘呈楔形，椎体前缘中部[[骨质]]如鸟嘴状突出，椎体上下缘不规则，[[椎间隙]]变宽，个别椎体发育小而不规则，并向后移位。引起[[脊椎]]后突成角畸形，多见于胸腰椎交界处。这些典型改变多发生于下段[[胸椎]]及上段[[腰椎]]。第二[[颈椎]]齿状突小或缺如。

(3)[[胸骨]]：[[胸廓]]前后径增大，胸骨短缩，并有[[前突]]弯曲，呈[[鸡胸]]状;[[肋骨]]前端凹陷，并有增宽、外展，[[后肋]]端变细。[[锁骨]]内侧端增宽，呈蝶翼状伸向外上方。[[肩胛骨]]较小，位置升高，[[肩胛]]盂变浅或消失。

(4)骨盆：股[[髋外翻]]，[[髋臼]]扩大。[[髂骨翼]]发育不全，并有畸形，髋臼小，[[股骨头]]骨骺不规则和变扁。

(5)[[颅骨]]：颅骨无明显改变，[[蝶鞍]]大多正常，部分病人蝶鞍小或增大。蝶鞍增大呈“乙”形，有[[硬化]]性[[乳突]]、齿状突发育不全及[[人字缝]]融合。颜面呈颌骨突出。

5.[[CT]]与[[磁共振]]([[MRI]]) 可准确地了解包括[[大脑]]、脊柱、骨([[软骨]])、[[关节]]、[[呼吸道]]及[[心血管系统]]等结构改变的程度和范围。
===小儿黏多糖贮积病Ⅳ型的鉴别诊断===
1.[[黏多糖贮积症Ⅰ型]]

黏多糖病Ⅰ型有2个亚型，均为α-[[艾杜糖]]醛酸[[苷酶]](α-Iduronidase)缺乏症，系因该酶的某种[[等位基因]]的[[突变]]所致。

一般出生时表现正常。6个月～1岁后患儿逐渐出现生长缓慢，[[表情淡漠]]，[[反应迟钝]]，[[智力低下]]，语言幼稚甚至[[白痴]]。大头，前额突出呈舟状，眼距增宽，[[鼻梁]]塌陷或扁平，[[鼻孔]]增大，唇厚并[[外翻]]，张口，舌大且常伸于口外，[[牙齿小且无光泽]]，齿列稀疏、不齐。[[角膜混浊]]常见，严重者可致[[失明]]。

2.[[黏多糖贮积症Ⅱ型]]

病因是艾杜糖醛酸-2-[[硫酸酯酶]]缺乏。临床上有重型(A)和轻型(B)。由于酶缺乏使[[硫酸]][[皮肤]]素(DS)和[[硫酸类肝素]]降解障碍，在体内储留并由尿中排出，二者的排出量比为1:1。

较为少见。其中A型的病情较重。患者全部为男性，多于2～6岁起病。[[临床表现]]与Hurler[[综合征]]相似，但出现时间较晚，进展较缓慢。B型患者病情较轻，有的听力和[[角膜]]可均正常，亦无[[骨骼畸形]]。

3.[[黏多糖贮积症Ⅲ型]]

酶的缺乏各亚型不同。ⅢA型为硫酸[[酰胺酶]](旧名称[[类肝素]]-N-硫酸酯酶)缺乏，ⅢB为α-N-乙酰[[葡糖胺]]酶缺乏，ⅢC为[[N-乙酰基转移酶]]缺乏，ⅢD为葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏

极为少见。虽然本型可有4种不同的酶缺乏，但其临床表现非常相似，主要为进行性的智力减退，其中以[[黏多糖贮积症]]ⅢA型的临床进展较快。

4.[[黏多糖贮积症Ⅴ型]]

现认为该型即为黏多糖贮积症Ⅰ型的Seheie型，与Hrular综合征不同之处表现为无严重的角膜混浊，且混浊为周边性，患者智力正常，身材正常或稍矮，寿命基本正常，但有多毛，[[关节强直]]。背柱、头颅X线示仅有轻微改变。

5.[[黏多糖贮积症Ⅵ型]]

黏多糖病Ⅵ型又称Maroteaux-Lamy综合征。为N-乙酰[[半乳糖胺]]-4-硫酸酯酶缺乏，临床上分重型和轻型。

极为罕见。临床表现与黏多糖贮积症Ⅰ型相似，但患者的智力正常。一般从2～3岁开始出现生长迟缓。[[颅骨]]缝闭合较早，可出现[[脑积水]]，并引起颅[[高压]][[症状]]和[[痉挛性偏瘫]]。角膜混浊出现较早，有进行性听力损害，严重者有失明和[[耳聋]]。

6.[[黏多糖贮积症Ⅶ型]]

黏多糖病Ⅶ型是β-D-[[葡糖醛酸酶]]缺乏，为[[常染色体隐性遗传]]，该酶[[基因]]位于7q21.2-q22区。

极罕见。特殊面容在出生后不久即开始逐渐出现。一般智力正常，角膜混浊及听力损害较常见。多有[[肝脾肿大]]，通常不累及[[心脏]]，无[[腹外疝]]。[[上肢]]较短，[[骨骼]]发育不良，可有[[鸡胸]]、[[膝外翻]]等骨骼畸形。

7.黏多糖病Ⅷ型

黏多糖病Ⅷ型1978年开始报道，病因是由于N-乙[[酰氨基]]葡糖-6-硫酸酯酶缺乏，

临床表现有黏多糖病Ⅲ型和Ⅳ型的共同特征，有[[侏儒]]，智能落后，脏器受累和骨骼畸形，无角膜混浊。
==小儿黏多糖贮积病Ⅳ型的并发症==
发展为四肢瘫，呈[[侏儒]]样，有报告因[[胸部]][[畸形]]引起[[心脏]][[并发症]]。可有明显的[[脊髓病]][[症状]]，晚期出现压迫性[[截瘫]]和[[呼吸]][[麻痹]]。

可并发[[脑积水]]和[[痉挛性截瘫]]，有的可发生[[心力衰竭]]。可并发[[腹部]]膨隆，[[肝脾肿大]]，[[脐疝]]或[[腹股沟疝]]，多次发生[[呼吸道感染]]等。

本病易累及[[主动脉瓣]]和[[呼吸道]]，致[[心肺功能]]不全死亡。患者还可因[[寰枢关节]][[半脱位]]引起[[中枢神经系统]]严重受损。
==小儿黏多糖贮积病Ⅳ型的预防和治疗方法==
[[遗传咨询]]

对于有家族病史的要遗传咨询可以帮助患病成人进行选择性生育。

婚前检查：包括详细询问男女双方及其家庭成员的健康状况既往病史及医治情况，尤其是有无[[先天畸形]]，[[遗传病]]史和[[近亲婚配]]史。应进行家系调查、[[血型]]检查[[染色体检查]]或[[基因诊断]]，以检出[[携带者]];

产前咨询：

孕妇：孕期用药要经医生的指导。做好产前的检查。患者生子女必须进行[[产前诊断]]。

在[[妊娠期]][[穿刺]][[羊水]]进行检查：①在羊水中可发现黏多糖增多(但在[[妊娠]]16周以前并无诊断意义);②[[羊水细胞培养]]后，对成维[[细胞]]进行分析，可做出早期诊断，从而早期终止妊娠。
===小儿黏多糖贮积病Ⅳ型的西医治疗===
(一)治疗

除对症处理外，无特效治疗，行走困难者需[[矫形手术]]。[[外科手术]]主要用于治疗某些躯体和器官的缺陷，如[[心脏]]瓣膜的置换、[[角膜移植]]、严重的[[脊髓]]压缩等。

最有希望治疗黏多糖增多症的方法是特异性的酶替代治疗及[[基因治疗]]，二者可改善患者的[[临床表现]]以及生存情况。特异性酶替代治疗可有两种不同的形式。一种是直接给体内输入经过微包裹的酶，此为直接法。另一种则为间接法，即利用[[反转录病毒]]进行转基因处理，使患者自体的周围[[血淋]]巴[[细胞]]或[[骨髓]]造血[[祖细胞]]逆向转化为含有正常酶[[基因]]的细胞，或通过[[骨髓移植]]给患者体内[[植入]]含有正常酶基因的骨髓细胞，从而使患者体内可以自身合成所缺乏的黏多[[糖代谢]]酶。目前，上述2种类型的治疗方法均处于临床研究阶段。

(二)预后

很少于儿童期死亡，多数病存活数十年。本病征患者劳动力呈进行性丧失，最终不能行走。
==参看==
*[[儿科疾病]]
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小儿黏多糖贮积病Ⅳ型 - 版本历史

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