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2014-01-26T10:11:03Z

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[[遗传性肾炎]]又称Alports syndrome(AS)，属一种家族性慢性进行性[[肾炎]]，临床特征以[[血尿]]为主，部分病例可表现为[[蛋白尿]]或[[肾病综合征]]。常伴有[[神经]]性[[听力障碍]]及进行性[[肾功能]]减退。且近10年来随着[[分子]][[生物学]]的迅猛发展，对于AS的研究已进入分子水平和[[基因]]水平，现今在其[[遗传]]方式、[[临床表现]]、[[病理]]特点方面的认识已比较清楚。
==小儿遗传性慢性进行性肾炎的病因==
【发病原因】

病变的根本原因为[[基底膜]]的重要组分Ⅳ型[[胶原]]不同α链(α1-αa6)的[[突变]]，其编码[[基因]]称为COL4A1-COL4A6，分别位于不同的[[染色体]]上。约85%AS病人为[[性连锁]][[显性]][[遗传]](X-Linked AS，XLAS)，致病[[基因定位]]于X染色体长臂中段Xq 22，为编码Ⅳ型胶原α5链(COL4A5)[[基因突变]]所致;其余病人为[[常染色体隐性遗传]](autosomal recessive AS，ARAS)，致病基因为COL4A3或COL4A4基因。和[[常染色体]]显性遗传AS(autosomal dominant AS，ADAS)，具有遗传多源性。

【发病机制】

本症[[肾脏]]的特征性病理变化为电镜下[[肾小球]][[基膜]]致密层的改变。典型的表现是基膜分层化、撕裂、加厚而呈篮网状。早期案例可仅见基膜变薄。

光镜下早期有非特异的轻度局灶节段性系膜增生、肾小球基膜不同程度加厚。10岁以下小儿有时可见[[胎儿]]型肾小球。随病情进展，肾小球相继发生节段性及球性[[硬化]]，并有[[肾小管]][[萎缩]]、肾间质[[浸润]]和[[纤维化]]，40%案例于间质中可见泡沫[[细胞]]。

[[免疫荧光检查]]，早期阴性;后可有非特异的[[IgM]]和C3沉积。以[[Goodpasture综合征]]患者的抗肾小球基膜[[血清]]行[[免疫荧光]]检测呈阴性为本症的特征。

然而在发病机制方面，从Ⅳ型胶原编码基因上单个或多个[[碱基]]突变，直至BM上的相应病变，由于缺乏动态的、系统的研究，人们尚不清楚这其中的许多具体环节。目前正在开展有关的动物模型的建立和研究。
==小儿遗传性慢性进行性肾炎的症状==
［[[症状]]］

[[遗传性肾炎]]又称遗传性慢性进行性[[肾炎]]、家族性肾炎、眼-耳-[[肾综合征]]和AIPort[[综合征]]，为遗传性[[家族性疾病]]。本病以[[血尿]]、慢性进行性[[肾功能衰竭]]为特征，部分病人合并[[感觉神经性耳聋]]及眼疾。本病是一种[[单基因遗传病]]，发病机理不清。[[病理]]特点是肾内有泡沫[[细胞]]及[[肾小球]]基底膜的致密层分离并有电子致密微颗粒沉积。其[[临床表现]]如下：

(1)[[肾脏]]表现：最早及最常见的表现为持续性或再发性血尿，常于5岁前出现，血尿前常有[[感冒]];[[蛋白尿]]可在病程中出现，随年龄增长而加重，约40%出现[[肾病综合征]];少数以泌尿系间歇性感染为主要表现，发作时尿中可培养到[[细菌]]。[[尿毒症]]的发生率为20%，绝大部分为男性病人，多发生在15～30岁;女性患者尿毒症的发生率较低，多在50岁以后出现，说明女性较男性进展缓慢。

(2)净外表现：伴[[神经性耳聋]]者占23%～75%，男性多见，为高频性双侧对称性[[耳聋]]。伴有神经性耳聋者，其肾脏病变较重，发展较快。耳聋可先于[[肾损害]]及尿检异常，也可与肾脏表现同时出现，或可单独出现耳聋而无肾损害。眼部疾患包括[[近视]]、[[斜视]]、[[白内障]]及眼底病变等。发生率为15%～40%，所以遗传性’肾炎三联症是指患者有[[肾脏损害]]、耳部疾患及眼部疾患。

此外，部分患者有智力迟钝、[[血小板减少]]等。总之，本病是遗传性家族性疾病，大多起病隐匿，多数案例在10岁以内起病，6岁以内起病者占70%。据统计本病在儿童[[慢性肾炎]]中占13%，男女均可发病，但男性发病早，病情重，女性一般发病晚，病情轻。典型案例有耳一眼一肾三联症，家系中有相同患者。临床上遇到有肾炎表现但又不能以常见肾炎解释者，应行听力、眼部检查及家系调查。

遗传性肾炎主要为肾小球和[[肾小管]][[基底膜]]病变，不规则增厚，变薄，断裂，分层。常见无症状血尿，轻度蛋白尿。有的要发展为[[肾功能不全]]，有的可有正常寿命。

［诊断］

如血尿和慢性进行性[[肾功能]]减退的患者，具有阳性家族史，高频神经性耳聋，并伴有眼的受累，临床即可诊断本征。经肾活检、电[[镜检]]查则可确诊。应与良性家族性血尿鉴别，后者仅为无症状血尿，长期随访呈良性过程，肾活检肾小球[[基膜]]变薄为其特征。此外根据家族史、耳、眼的变化不难与具有血尿和肾功能减退的多种慢性肾疾患区别。

[[分子]][[生物学]]技术近年应用分子生物学技术研究Alport[[基因]]，尤其是COL4A5基因(长约240[[碱基]]，51个[[外显子]])，诊断可达基因水平。此外，对肾脏组织和[[皮肤]]活检组织检测Ⅳ型[[胶原]]的α5链的表达，如在[[上皮]]的基膜上缺乏也可高度拟为[[X连锁显性遗传]]性肾炎，敏感率约75%。此外，且能检测出女性无症状的致病基因[[携带者]]。
==小儿遗传性慢性进行性肾炎的诊断==

===小儿遗传性慢性进行性肾炎的检查化验===
1.肾活检

(1)电镜：电[[镜检]]查是惟一有诊断价值的方法。电镜下可见全部或部分GBM致密层增厚，可达1200nm(正常为100～350nm)，并有不规则的内、外轮廓线，不均一的致密层中还可见直径约为20～90nm的电子致密物沉积。GBM撕裂、扭曲及密度不均。典型病变为[[肾小球]]基底膜(glomerular basement membrane，GBM)弥漫性增厚、致密层撕裂，但也可见GBM变薄，此病变改变不是Alport[[综合征]]特有的病变。在年幼儿、妇女或[[疾病]]早期，GBM弥漫性变薄。

(2)光镜：无特殊意义的[[病理]]变化。可见有[[肾小管]]间质炎性改变，系膜区轻度不规则增宽，局灶性包囊增厚，灶性[[毛细血管]]壁[[硬化]]，局灶性[[内皮]]或[[系膜细胞]][[增生]]等。可能发现的异常是[[皮质]]肾小球呈[[婴儿]]样肾小球改变。一般5岁以前患儿的肾小球和[[血管]]正常或基本正常。

2.[[肾功能]]检查在幼童期大多正常，之后男性患者肾功能逐渐减退，多数在20～30岁出现[[肾功能衰竭]]，约占小儿肾功能衰竭的3%。偶尔女性患者在青春期即进入[[肾功能不全]]。

3.尿液检查早期有微量[[蛋白尿]]，以后可发展至[[肾病]]样蛋白尿，往往提示预后不良。[[血尿]]为持续性镜下血尿，[[上感]]或劳累后可出现阵发性肉眼血尿，[[杂合子]]可为[[间歇性血尿]]。

4.[[血液]]检查 [[血小板]]巨大，数量减少，常在(30～70)×109/L，呈球形直径，约5～15µm(正常1～2µm)，另外血液[[涂片]]可见[[白细胞]][[包涵体]]。可有[[尿素]]、[[肌酐]]升高。

常规做[[X线]]检查，X线[[骨片]]见[[肢端骨质溶解]]病变及食道、[[支气管]]，[[生殖器]][[平滑肌瘤]]。[[电测听检查]]，电测听器检查可发现，双侧性[[神经性耳聋]]。[[裂隙灯检查]]发现[[白内障]]，[[角膜]][[色素沉着]]等异常。还有[[B超]]、[[脑电图]]、[[心电图]]检查，做[[眼底检查]]等。
===小儿遗传性慢性进行性肾炎的鉴别诊断===
1.[[IgA]][[肾病]]　又称 Berger病，是一种特殊类型的[[肾小球肾炎]]，多发于儿童和青年，发病前常有[[上呼吸道感染]]，病变特点是[[肾小球]]系膜增生，用[[免疫荧光]]法检查可见系膜区有IgA沉积。病变程度差异很大，早期病变轻微，呈局灶性，仅少数肾小球有轻度系膜增宽和阶段性[[增生]]，局灶性增生性改变可发展为局灶性[[硬化]]。有些病变较明显，可有弥漫性系膜增生，偶尔可有新月体形成。最突出的特点是免疫荧光显示系膜区有lgA沉积，并同时并有 C3，lgG和[[IgM]]较少，电镜观察证实系膜区有电子致密物沉积。

[[临床表现]]主要为反复发作的[[血尿]]，少数病例仅呈无症状性[[蛋白尿]]，或血尿合并有蛋白尿，甚至为[[肾炎]]性肾病[[症状]]。可有[[高血压]]、[[水肿]]、大量蛋白尿。[[病理]]改变以系膜增生性肾炎为多见，其次为轻微病变及局灶增生性肾炎。少数病例呈弥漫增生性肾炎及灶性新月体形成，有时肾小球[[基膜]]变薄，该病定义即在[[免疫]]病[[理中]]显示单纯IgA或以IgA为主的[[免疫球蛋白]]沉积于肾小球系膜区。一般呈颗粒状或块状分布，部分病例在[[毛细血管]]壁上也有IgA沉积，而[[遗传性肾炎]]则无免疫沉积。肾活体组织检查在电镜下无遗传性肾炎的各种病变。

2.良性家族性血尿　常为家族性，可能是[[常染色体显性遗传病]]变。其唯一的[[组织病理学]]发现是肾小球基底膜弥漫性变薄.正常[[基底膜]]宽度为300~400nm，而在本病仅为150~225nm，本病发生率估计高达5%~9%。

临床主要表现为无症状性单纯性血尿，[[肾脏]]病变不呈进行性，故又名良性血尿。病理改变光镜下正常。电镜下特征为弥漫性GBM变薄，为正常人的1/3～2/3厚度，肾小球内无电子致密物沉积。近年来发现家族性薄基底膜病(TBMD)的Ⅳ型[[胶原]]α4(COL4A4)有[[变异]]，有些[[性连锁]]型遗传性慢性进行性肾炎病人可同时合并有薄基底膜病变。
==小儿遗传性慢性进行性肾炎的并发症==
并发[[支气管]]、[[食管]]、[[生殖器]][[平滑肌瘤]]。

此外[[疾病]]后期发生[[高血压]]、[[肾功能]]进行性减退，发展为[[肾功能衰竭]]。同时有[[斜视]]、[[近视]]、[[视力减退]]、[[白内障]]。[[神经性耳聋]]也呈进行性加重。
==小儿遗传性慢性进行性肾炎的预防和治疗方法==
(一) 预防

本症属一种家族性慢性进行性[[肾炎]]，约85%遗传性慢性进行性肾炎病人为[[性连锁]][[显性]][[遗传]]，为[[基因突变]]所致;其余病人为[[常染色体隐性遗传]]和[[常染色体]]显性遗传，前者致病[[基因]]为COL4A3或COL4A4基因，而后者具有遗传多源性。因此，应详细进行家系调查，做好[[遗传咨询]]，进行生育指导。[[遗传性疾病]]是影响[[婴儿]]和儿童健康的重要原因，影响出生人口的素质。为降低和扭转[[出生缺陷]]的发生率，预防应从孕前贯穿至产前：

婚前体检：在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括[[血清学检查]](如[[乙肝病毒]]、[[梅毒螺旋体]]、[[艾滋病病毒]])、[[生殖系统]]检查(如筛查[[宫颈炎]]症)、普通体检(如[[血压]]、[[心电图]])以及询问[[疾病]]家族史、个人既往病史等，做好[[遗传病]]咨询工作。

孕期保健：孕妇尽可能避免[[危害因素]];包括远离[[辐射]]、农药、噪音、烟雾、[[酒精]]、药物、[[挥发性]]有害气体、有毒有害重金属等。

在[[妊娠期]]产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的[[超声]]检查、[[血清学]]筛查等，必要时还要进行[[染色体检查]]。预防措施参照其他出生缺陷性疾病。

一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠;[[胎儿]]在宫内的安危;出生后是否存在[[后遗症]]，是否可治疗，预后如何等等。采取切实可行的诊治措施。

(二)预后

遗传性慢性进行性肾炎的预后与其基因突变的特点、遗传方式有关。反复[[血尿]]可持续多年，其预后与性别密切相关。男性患者通常于20岁后渐进入[[慢性肾功能衰竭]]。据我国77例材料，48例男性患者中，25例(52%)死于[[肾功能衰竭]]，其中91.2%于20岁前已死亡。女性患者29例中有6例死于本症。

据前述EDTA的资料，479例男性患者平均24.3岁时，进入慢性肾功能衰竭，需行替代[[疗法]];女性患者较轻，很少进入[[肾衰]]。
===小儿遗传性慢性进行性肾炎的西医治疗===
治疗遗传性慢性进行性[[肾炎]]为先天性遗传性[[疾病]]，至今尚无特效治疗。部分Alport[[基因]]已被确定，使下一步[[基因治疗]]成为可能，但真正实施基因治疗尚有待时日。

1.一般治疗以对症、控制[[并发症]]为主，积极预防[[继发性]][[尿路感染]]，遇有[[感染]]时，避免应用[[肾毒性]]药物。防止[[过度疲劳]]及剧烈体育运动。

[[动物试验]]表明，严格控制[[蛋白]]、脂肪、钙、磷摄取，对延缓[[肾功能]]减退和抑制[[肾小球]]病变的进展有帮助。

2.终末期[[肾功能衰竭]]阶段则依靠[[透析]][[疗法]]维持生命，等待[[肾移植]]。由于Alport[[综合征]]病人体内缺乏[[基膜]][[抗原]]，在肾移植后可产生抗GBM的[[抗体]]，以致[[移植]]肾发生抗GBM肾炎([[Goodpasture综合征]])。故有作者主张对这些病人进行肾移植后，应密切追踪[[尿常规]]、肾功能及[[血清]]抗GBM抗体，至少追踪1年。
==参看==
*[[儿科疾病]]
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