112.247.109.102：以“脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy，SMA)即进行性脊髓性肌萎缩症(progressive spinal muscular atrophy)、脊肌萎缩症，是一类...”为内容创建页面

2014-01-27T05:34:39Z

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[[脊髓性肌萎缩]](spinal muscular atrophy，[[SMA]])即[[进行性脊髓性肌萎缩症]](progressive spinal muscular atrophy)、脊[[肌萎缩]]症，是一类由[[脊髓前角]][[运动神经元]]和[[脑干]][[运动神经]]核[[变性]]导致[[肌无力]]、肌萎缩的[[疾病]]。属[[常染色体隐性遗传病]]，临床并不少见。根据发病年龄和肌无力严重程度临床分为SMA-Ⅰ型、SMA-Ⅱ型、SMA-Ⅲ型三型，即[[婴儿]]型、少年型及中间型。共同特点是脊髓前角[[细胞]]变性，[[临床表现]]为进行性、对称性，肢体近端为主的广泛性弛缓性[[麻痹]]与肌萎缩。智力发育及感觉均正常。各型区别是根据起病年龄，病情进展速度，肌无力程度及存活时间长短而定。至今SMA尚无特异的有效治疗，主要治疗措施为预防或治疗各种严重肌无力产生的[[并发症]]，如[[肺炎]]、[[营养不良]]、[[骨骼畸形]]、行动障碍和精神社会性问题等。以下重点叙述婴儿型脊髓性肌萎缩。
==小儿脊髓性肌萎缩的病因==
(一)发病原因

病因尚未明确。根据家系分析，大多数学者认为是[[常染色体隐性遗传]]，小部分为[[基因突变]]引起，是否有生化的缺陷尚不清楚。本病3型都是[[常染色体]]5q12-14等位置[[基因]]异常。男女均可患病，一般男性多于女性，患儿的同胞中常见此病。由于存在[[基因缺陷]]，[[胚胎]]早期[[脊髓前角]][[细胞]]正常，[[凋亡]]过程[[病理]]性延续，使患者生后[[运动神经元]]不断[[变性]][[坏死]]。

(二)发病机制

1.发病机制 1990年Gillian等报道[[SMA]][[基因位点]]在[[染色体]]5q11.2-11.3。1994年Meli等发现严重型SMA(Werdnig-Hoffmann型)患者在5q11.2-11.3发生较大的基因突变，而轻型患者(Kugelberg-Welander型)则无基因突变或[[突变]]较轻。

目前发现的与SMA相关的基因有2种，即[[神经元]]凋亡抑制[[蛋白]]基因(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)和运动神经元存活基因(survival motoneuron，SMN)。NAIP[[基因定位]]于5q13区，67%的SMA患者发生此基因突变，相比之下正常人群中[[突变率]]仅2%。SMN基因也定位于5q13区，约98%以上的SMA患者发生此基因突变。5q13区存在2个SMN[[等位基因]]：SMN1和SMN2，只有SMN1基因的[[纯合]]缺失才会导致SMA，而SMN2基因的纯合缺失则出现在5%的正常人群中。96%的SMA患者提示有SMN1基因突变，而4%并非与5q13连锁。5q13连锁的SMA患者中，96.4%显示SMN1[[外显子]]7和8或者外显子7出现纯合缺失。SMN基因有多种拷贝［SMNt(telomeric)、SMNc(centromeric)］，以及不同外显子缺失的[[遗传异质性]]，给SMA的研究带来了巨大的挑战。有关SMN[[基因拷贝]]数与临床[[症状]]的严重程度的相关性尚在观察中。正常人的每个SMNt和SMNc都有2个等位基因，SMNt的2个等位基因的突变可能与[[疾病]]有关，而SMNc的突变与疾病很少或没有关联。目前研究表明在部分SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型患者中SMNt转化为SMNc，意味着随着SMNc拷贝数增加临床症状的严重程度降低。

已知SMN基因的产物能与[[RNA]][[结合蛋白]]相互作用，但其确切功能尚未阐明。与正常人群相比反应产物在SMA-I型患者的神经元中缺失，而在SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型中减少。如果这些研究被进一步证实将为了解SMA的发病机制迈出重要一步。正是由于基因的突变、转化引起脊髓前角运动神经元和[[脑干]][[运动神经]]核变性，最终导致[[肌无力]]、[[肌萎缩]]。

2.病理改变各型SMA有不同的病理特点：

(1)SMA-Ⅰ型：[[肌肉]]病理特征是存在着大组分布的圆形[[萎缩]][[肌纤维]]，常累及整个[[肌束]];亦见肥大[[纤维]]散在分布于萎缩纤维之中。两型纤维均可受累，并呈不完全同型肌群化。萎缩肌纤维与那些未成熟纤维以及[[发育障碍]]呈胚胎期肌纤维的外观相似，有作者称此为胚胎型或[[婴儿]]型肌纤维。

(2)SMA-Ⅱ型：肌肉病理形态改变类似SMA-Ⅰ型，但大组萎缩肌纤维不常见，而同型肌群化现象则更为突出。一些年龄稍大，进入相对稳定期的患儿，可出现[[继发性]]肌性损害改变，包括[[中央核]]增多、肌纤维撕裂等现象。

(3)SMA-Ⅲ型：本型在肌肉病理上可有多种表现。某些病例仅显示轻微变化，如小组同型肌群化，少量萎缩肌纤维等;其形态大致正常。多数严重病例，肌肉活体组织检查表现与病期相关。儿童早期，以萎缩小纤维为主，可见同型肌群化。病程后期，以同型肌群化为主要特征，合并成组或成束小点状萎缩肌纤维。本型肌纤维肥大改变十分突出，直径可达100～150µm，常合并继发性肌原损害，包括纤维撕裂、中央核改变、NADH[[染色]]见蛾噬样及指纹状纤维、少量坏死和再生纤维、[[巨噬细胞]][[浸润]]以及间质脂肪[[结缔组织]]增生等。
==小儿脊髓性肌萎缩的症状==
本症大多数患者为[[SMA]]-Ⅰ型，其次为Ⅱ型，Ⅲ型[[发病率]]最低。

1.[[婴儿]][[脊髓性肌萎缩]] 也称为SMA-I型或Werdnig-Hoffmann病。本型为3型中最为严重，据国外报道，发病率为1/2万活产儿。约1/3病例在宫内发病，[[胎动]]变弱，半数在出生时或出生后的最初几个月即可发病，且几乎均在5个月内发病。罕见能存活1年，这些患儿在[[胎儿期]]已有[[症状]]，胎动减少，出生后即有明显[[四肢无力]]，喂养困难及[[呼吸困难]]。临床特征表现：

(1)[[对称性肌无力]]：首先双下肢受累，迅速进展，[[主动运动]]减少，近端[[肌肉]]受累最重，不能独坐，最终发展手足尚有轻微活动。

(2)肌肉弛缓，张力极低：患儿卧位时两下肢呈蛙腿体位，髋外展，膝屈曲的特殊体位。[[腱反射]]减低或消失。

(3)[[肌肉萎缩]]：可累及四肢、颈、躯干及[[胸部]]肌肉，由于婴儿皮下脂肪多，故[[肌萎缩]]不易发现。

(4)肋间[[肌麻痹]]：轻症者，可有明显的[[代偿]]性[[腹式呼吸]]，重症者除有严重呼吸困难外，吸气时可见[[胸骨]]上凹陷，即胸式矛盾[[呼吸]]，膈肌运动始终正常。

(5)运动[[脑神经]]受损：以[[舌下神经]]受累最常见，表现[[舌肌萎缩]]及震颤。

(6)预后不良，平均寿命为18个月，多在2岁以内死亡。

2.少年型SMA 也称为SMA-Ⅱ型、中间型SMA或慢性SMA，发病较Ⅰ型稍迟，多于1岁内起病，进展缓慢。患儿在6～8个月时[[生长发育]]正常，多数病例表现以近端为主的严重[[肌无力]]，[[下肢]]重于[[上肢]];多发性微小[[肌阵挛]]是主要表现;呼吸肌、[[吞咽]]肌不受累，[[面肌]]不受累，[[括约肌]]功能正常。本型具有相对良性的病程。生存期超过4年，可存活至青春期以后。

3.少年型脊髓性肌萎缩又称SMA-Ⅲ型，也称为Kugelberg-Welander病、Wohlfart-Kugelberg-Welander[[综合征]]或轻度SMA。是SMA中表现最轻的一类。本病在儿童晚期或青春期出现症状，开始为[[步态异常]]，下肢近端肌肉[[无力]]。缓慢进展。渐累及下肢远端和上双肢。可存活至成人期。表现为[[神经元]]性近端肌萎缩，容易和[[肢带型肌营养不良]]相混淆。患儿常有[[磷酸肌酸]][[激酶]]增高。能行走的SMA-Ⅲ型患儿可出现[[蹒跚步态]]，[[腰椎]][[前突]]，[[腹部]]凸起，腱反射可有可无。维持独立行走的时间与肌无力的发病年龄密切相关，2岁前发病者将在15岁左右不能行走，2岁后发病者可一直保持行走能力至50岁左右。大量的前瞻性临床研究表明，SMA-Ⅱ型和Ⅲ型在数年内肌无力症状进展缓慢或没有进展。

另外，不典型SMA[[进行性延髓麻痹]](Fazio-Londe病)，患者[[脑干]]运动核进行性受损，数量逐渐减少，引起进行性延髓麻痹，但不伴或很少伴有[[脊髓前角]][[运动神经元]]受损现象。本病常于生后最初几年发病，表现为明显的[[面肌无力]]及其他脑神经[[运动神经]]核受累症状，通常在第Ⅴ对脑神经以下的[[神经核]]，[[眼外肌]]一般不受累。

最近，[[分子]][[生物学]]研究证实至少有部分SMA患者可伴有[[关节]]屈曲。Bingham等在2名死于[[呼吸衰竭]]和关节屈曲的婴儿中，发现有SMN[[基因]]缺失，而另外2名无关节挛缩的婴儿无SMN基因缺失。这些发现提示伴有[[关节弯曲]]和肌无力或肌张力低下的患儿都应进行SMN[[基因突变]]的检测。

一般有上述典型临床症状和家族史者，诊断并不困难，以下将SMA-Ⅰ型诊断标准叙述如下(Cobben，1993)：

1.对称性进行性近端肢体和[[躯干肌]]无力，肌萎缩，不累及面肌及眼外肌，无反射亢进，感觉缺失及[[智力障碍]]。

2.家族史符合[[常染色体隐性遗传]]方式。

3.[[血清]][[CPK]]正常。

4.[[肌电图]]提示[[神经]]源性受损。

5.肌活检符合[[前角]][[细胞]]病变。

具备以上条件1～4或1，3，4，5均可确诊本病。
==小儿脊髓性肌萎缩的诊断==

===小儿脊髓性肌萎缩的检查化验===
1.[[基因诊断]] 自从SMN[[基因]]发现以来，[[SMA]]的诊断流程发生了改变，可通过血[[DNA]]分析检测SMN[[基因突变]]，从而诊断[[疾病]]。一旦发现SMN基因突变，则不需要再做其他检查，即可确诊为SMA。应用PCR[[限制性内切酶]]方法，进行SMN基因[[外显子]]7、8的缺失检测，可快速诊断儿童型SMA。此外PCR-SSCP分析、[[单体型]][[连锁分析]]法也是诊断SMA的有效方法，三者联合使用可相互验证，互为补充，提高产前基因诊断的准确率。有学者应用PCR和PCR[[内切酶]]法检测SMA患者基因缺失情况，结果显示SMA-Ⅰ型和Ⅱ型可通过SMN基因第7、8外显子的检测进行确诊，方法简便可靠。Ⅲ型患者SMN基因缺失率低，通过检测SMN基因7、8外显子进行基因诊断时需谨慎。NAIP基因在SMA发病中的作用尚不清楚，有待进一步研究。如果无SMN基因缺失，需作下列一些传统的检查方法以明确诊断。检查方法有[[血清]]肌酸磷酸激酶([[CK]])测定;电生理检查包括[[神经]]传导速度(NCV)和[[肌电图]](EMG)的检测及[[肌肉]]活体组织检查。

2.血清[[CPK]] SMA-Ⅰ型正常，Ⅱ型偶见增高。Ⅲ型常增高，[[同工酶]]变化以MM为主，随着肌损害的发展而增加，至晚期[[肌肉萎缩]]时，CK才开始下降，这与[[肌营养不良]]不同，后者于婴幼儿期即达到高峰，以后渐降。

3.肌肉活体组织检查肌肉活体组织检查对确诊SMA具有重要意义，其[[病理]]表现特征是具有[[失神]]经和神经再支配现象。各型SMA有不同的肌肉病理特点，病程早期有同型肌群化，晚期可有[[肌纤维]][[坏死]]。

肌电图所见纤颤[[电位]]在本病出现率极高，甚达95%～100%。轻收缩时，[[运动单位]]的电位时限延长，波幅增高，重收缩时运动单位数量减少，神经传导速度正常，提示神经源性受损。电生理(NCV和EMG)检查可反映SMA的严重程度和进展程度，但各型EMG改变相似，包括纤颤电位、复合运动单位动做电位(MVAPS)波幅时限增加，以及干扰相减少。纤颤电位及正锐波在各型SMA均可出现，但SMA-Ⅰ型更明显。随意运动时，各型SMA均见干扰相减少，尤其是Ⅰ型SMA仅呈单相。在较晚期Ⅲ型SMA可见类似于肌源性损害的低波幅多相电位。

电生理检查NCV示运动传导速度可减慢，在Ⅰ型减慢，而其他类型正常;感觉[[传导]]速度正常。检测[[婴儿]]运动NCV有一定难度，这是因为婴儿的肢体较小且[[刺激点]]和记录[[电极]]的距离较短，检测结果常常是正常传导速度，或有时比预期的传导速度还快。
===小儿脊髓性肌萎缩的鉴别诊断===
脊[[肌萎缩]]症应与其他以肌张力低下和运动[[发育迟缓]]为主的[[疾病]]相鉴别。需与[[先天性肌弛缓]]、进行性[[营养不良]]、[[进行性神经性肌萎缩]]等进行鉴别诊断。

1.与[[肌营养不良]]鉴别脊肌萎缩症有肌萎缩等异常表现，肌营养不良[[腓肠肌]]有假性肥大表现加上[[实验室检查]]结果易于鉴别。

2.与肌弛缓型[[脑性瘫痪]]鉴别肌弛缓型脑性瘫痪应与[[婴儿]]型[[SMA]]相鉴别，两者均表现肌张力低下，但前者[[腱反射]]存在，常伴[[智力低下]]。后者[[腱反射消失]]，智力正常，[[肌电图]]提示[[神经]]源性受损。

3.其他此外，本病应与[[慢性炎症]][[脱髓鞘]][[多神经病]](CIDP)，[[先天性肌病]]，[[线粒体肌病]]等鉴别。除各自疾病临床特征外，肌电图及肌活检结果是重要诊断依据。
==小儿脊髓性肌萎缩的并发症==
喂养困难及[[呼吸困难]]，[[肌萎缩]]，[[步态异常]]，手足变形，由于肋间[[肌无力]],引起[[胸廓]]凹陷、胸廓不对称[[畸形]]及[[桡骨头脱位]]，[[脊椎]]变形、[[关节]]屈曲，致运动功能的丧失;容易发生误吸，发生[[重症肺炎]][[并发症]]，危及生命;可发生精神社会性问题;造成[[营养不良]];或最终死于[[呼吸肌麻痹]]或[[全身衰竭]]。
==小儿脊髓性肌萎缩的预防和治疗方法==
[[SMA]][[产前诊断]]是随着SMA[[基因]]研究的深入而开展。国内已有报道采用孕妇[[绒毛]](孕期6～10周)预测[[胎儿]]患病。该法优点是在没有取得[[先证者]][[标本]]的家系中，也可以进行产前诊断。必要时应终止妊娠。
===小儿脊髓性肌萎缩的西医治疗===
(一)治疗

本病无特效治疗，主要为对症[[支持疗法]]。服用[[维生素B]]族，[[心理治疗]]尤为重要。适度运动除能保护[[关节]]的活动度和防止挛缩以外，还可增加残存[[运动单位]]的功能。[[理疗]]亦能使部分患儿减轻[[关节挛缩]]的痛苦。对于晚期患儿应加强护理。治疗措施主要是预防或治疗[[SMA]]的各种[[并发症]]，预防[[肺部感染]]及[[褥疮]]、[[营养不良]]、[[骨骼畸形]]、行动障碍和精神社会性问题。如伴有[[呼吸功能不全]]，需用[[人工呼吸器]]，保证[[气道]]通畅，改善[[呼吸]]功能。

由于肋间肌和膈肌的[[肌无力]]，引起通气不足以及[[咳嗽]]微弱;长期卧床可造成坠积;误吸也可造成[[肺炎]]。预防肺炎的有效措施有辅助咳嗽、[[胸部]]叩击治疗及[[间歇正压通气]]。即使在没有急性呼吸道[[感染]]的情况下，患者也需保持良好的肺部通气状态，预防发生进行性[[肺不张]]。一旦有效[[肺活量]](FVC)下降，即使肢体或躯干的肌力无明显改变，发生肺炎的危险性也会增高。除[[急性感染]]患者，氧疗一般不适用，因为限制性肺病患者在出现[[低氧血症]]前就已有[[CO2潴留]]，氧疗可能会引起呼吸功能抑制，呼吸暂停，最终导致死亡。血气和FVC是有效的监测手段，当患者出现CO2潴留，可应用非侵入性通气、正压或负压通气。

患者常由于吮吸[[乏力]]、气道不畅或容易[[疲劳]]导致营养不良和[[生长障碍]]。患儿由于[[负氮平衡]]会导致肌无力和疲劳加重，尤其是[[婴儿]]。这种现象的机制目前尚未阐明。部分患者发生慢性营养不良，表现为易于疲劳和储备下降;部分患者由于营养摄入不足导致[[有机酸尿症]];故需要有专业的营养师对其进行喂养指导、调整喂养方案、喂养姿势、食物结构，以最大限度地增加热卡摄入。部分不能经口摄入足够热卡的患者，需要予以鼻饲喂养。

另外由于行动障碍，有些患者会发生[[便秘]]，但通过增加液体和[[纤维]]摄入，可减轻便秘。

[[脊柱侧弯]]是SMA最为严重的骨骼畸形，不能行走的患者会更早地发展为[[脊柱畸形]]，大部分的[[畸形]]位于胸[[腰部]]。[[脊柱]]矫正法常不能预防或延缓脊柱侧弯，但可以帮助患者坐起。无论有无脊柱矫正，患者的肺功能均应予以监测。脊柱手术的时间至关重要，因为必须让患儿充分生长，并等待时机直至弯曲已十分严重，同时只有肺功能相对正常时才有望进行手术。为了防止[[脊柱融合术]]后力量或功能的丧失，以及防止[[呼吸道]]的并发症，在术前术后需有积极的[[物理]]治疗。脊柱融合术后，脊柱侧弯的程度将明显改善，同时肺活量、坐、平衡以及舒适感也明显改善。

[[畸形足]]是婴儿型SMA的一个表现，但较为少见，一般不需要[[外科]]矫正。其他更常见的畸形有由于行动障碍导致的[[屈曲挛缩]]，迅速累及髋、膝和踝部，适当的锻炼可以预防挛缩的发生。需要长期坚持，每天锻炼，这点许多家庭和患儿往往不能做到。同样，[[夹板]]和支架不能预防畸形的发生。

另外，有学者对6例SMA病例进行[[促甲状腺激素释放激素]]([[TRH]])治疗，剂量为每次mg/kg，通过经[[皮静脉]][[导管]]给药。结果显示患儿腓神经传导速度比对照组明显增快，且患儿家长也反应患儿某些功能明显改善。因此TRH不失为一种有用的治疗手段，但需要进一步研究证实。

随着SMN和NAIP[[基因]]的确认及深入研究，[[基因治疗]]或体外[[基因活化]]治疗将是非常有希望的治疗手段。

(二)预后

目前为止SMA无特异治疗，预后主要与[[疾病]]的类型有关，Ⅰ型患者一般生存期在2岁以内，Ⅱ型患者生存期在5岁以内，而Ⅲ型患者可存活至成人，病情进展较慢，最终均死于[[呼吸肌麻痹]]，或[[全身衰竭]]。
==参看==
*[[儿科疾病]]
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小儿脊髓性肌萎缩 - 版本历史

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