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2014-01-20T14:12:54Z

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[[家族性载脂蛋白B100缺陷症]](familial defective apolipoprotein B100,FDB)于1986年首次发现。在研究[[血浆]]胆固醇水平中等度升高的人群时，Vega等注意到少数受试者的[[低密度脂蛋白]](LDL)在体内[[分解代谢]]速率缓慢，而其LDL[[受体]]功能正常，推测可能是因LDL颗粒自身的异常所致。
==家族性载脂蛋白B100缺陷症的病因==
(一)发病原因

FDB是由于Apo B100 中的3500位上的[[精氨酸]](Arg)被谷酰胺(Gin)所置换(Arg3500→Gln)，造成含有这种缺陷Apo B100的LDL与[[受体]]结合障碍。

(二)发病机制

正常[[血浆]][[脂蛋白]]的[[分解代谢]]主要受其所含[[载脂蛋白]]的影响，由于LDL中的载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)95%以上是Apo B100，因而认为可能是因Apo B100的遗传性缺陷所致LDL与其受体结合障碍，由此而影响LDL在体内的分解代谢速率。随后的研究证实了这一推论。现已确认是由于Apo B100中位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gln)所置换(Arg3500→Gln)，造成含有这种缺陷Apo B100的LDL与受体结合障碍。由于Apo Bl00分子中其他部位的[[氨基酸]]也可发生置换而影响Apo Bl00与LDL受体结合的功能，所以，有人建议采用FDB3500这一术语来描述Vega等人发现的家族性载脂蛋白Bl00缺陷症。后来Pullinger等发现一例FDB患者，其缺陷是在Apo Bl00的3531位上的氨基酸被置换，因而称为FDB3531。此外，Gaffeny等发现一例FDB3500患者，其3500位上在氨基酸不是被Gln置换，而是被[[色氨酸]]置换。因此，有人建议采用FDB3500Q来表示早期发现的FDB，而对新近发现的病例采用FDB3500w。FDB和家族性[[高胆固醇血症]](familial hypercholesterolemia,FH)都是由于LDL分解代谢障碍而引起的高胆固醇血症，然而两者所致高胆固醇血症的[[病理]]生理机制不同。FDB是因Apo B[[遗传]]缺陷即[[配体]]的缺陷所致，而FH则是LDL受体的遗传缺陷所致。
==家族性载脂蛋白B100缺陷症的症状==
现有资料尚不能确定FDB在一般人群中的发生频率，是在对[[高胆固醇血症]]患者进行研究时被发现的(表2)。为1/700～1/500。因为已报道的FDB病例绝大多数在一般人群中FDB的发生率估计FDB患者的[[血脂异常]]改变似乎与[[杂合子]]FH者相类同，主要是[[血浆]][[总胆固醇]]浓度和LDL-[[胆固醇]]浓度中等或重度升高(表2)。

1.男女FDB者在儿童或青少年时期，LDL-胆固醇水平已有明显升高但随着年龄的增长，血浆总胆固醇和LDL-C水平会继续升高。不过这种胆固醇升高的年龄效应在FDB者中存在男女[[性别差异]]。男性FDB者在60岁以后，年龄效应减弱。产生这种胆固醇升高年龄效应性别差异的机制尚不清楚。至于其他因素如[[肥胖]]、[[高血压]]、吸烟、[[糖尿病]]和[[脂蛋白]](a)[[表型]]是否与Apo B100(Arg3500→Gln)[[突变]]有相互作用，尚无有关资料报道。由于FDB者LDL[[受体]]正常，Lp(a)的表型似乎不可能与Apo B100(Arg3500→Gln)突变有相互作用。

2.FDB多引起中等度高胆固醇血症，而较少伴有重度高胆固醇血症根据人群中血浆脂蛋白代谢的理论，一般认为FDB所引起的血浆胆固醇水平升高的幅度应低于FH([[家族性高胆固醇血症]])患者。例如，FDB患者与一般人群中年龄和性别相匹配者比较，LDL-C水平高出3.0mmol/L(116mg/dl)，而FH患者则高出4.7mmol/L(181mg/dl)。[[纯合子]]FDB者(仅1例报道)的血浆总胆固醇和LDL-C水平分别为8.8mmol/L(340mg/dl)和7.1mmol/L(274mg/dl)，也较纯合子FH者的总胆固醇和LDL-C水平为低。这是因为FDB者体内的LDL受体是正常的，VLDL和中等密度脂蛋白(IDL)颗粒可经Apo E作为[[配体]]与LDL受体结合而进行正常的[[代谢]]。体外试验亦证实FDB者的VLDL和IDL与LDL受体结合代谢是正常的。所以，FDB者血浆中LDL[[前体]]和LDL本身的浓度则可能会低于由于LDL受体缺陷所致的FH者。人体内20% LDL是经由非LDL受体依赖的途径进行代谢，估计FDB者体内两种LDL颗粒(正常和异常的LDL颗粒)经由该途径的代谢速率不相同。正常LDL颗粒(其中的Apo B100第3500位含[[精氨酸]])经由LDL受体代谢的速率正常，而异常LDL颗粒(其中的Apo B100第3500位含谷酰胺)则代谢缓慢，因而引起血浆胆固醇水平升高。

FDB患者中，血浆总胆固醇水平高于普通人群总胆固醇水平95%上限者占81%;血浆LDL-C水平高于人群LDL-C水平95%上限者占90%。这种情况与FH患者的血浆总胆固醇和LDL-C水平升高亦相似。

3. FDB患者的血浆HDL-C、VLDL-C和三酰甘油水平正常 FDB者血浆[[高密度脂蛋白]](HDL)-C、VLDL-C和三酰甘油与Apo B100正常者相似。也就是说，FDB患者血浆HDL-C水平一般是正常的，而FH者却有HDL-C水平轻度下降，支持其体内富含三酰甘油的脂蛋白代谢是正常的。但是，也有人观察到，与同一家族中的非FDB者相比较，FDB患者的血浆三酰甘油水平较高，而HDL-C水平较低。由于血浆三酰甘油主要是位于VLDL和VLDL残粒中，这一结果提示FDB者体内VLDL和VLDL残粒的[[分解代谢]]速率低下。不过，尚无有关的代谢研究结果支持这种观点。

一般认为，人群中个体间的[[血脂]]差异是受诸多[[遗传]]和环境因素相互作用的影响。FDB的血脂改变也同样会受遗传和环境因素的影响。但是，目前有关这方面的研究资料不多。在健康人群中，Apo E[[多态性]]对血脂代谢有明显的影响。同样，Apo E多态性亦影响FH个体间的血脂水平差异。但是，对于Apo B100(Arg3500→Gln)突变[[携带者]]，Apo E多态性并未见影响个体血浆胆固醇水平的差异。与此观察相反，有人发现Apo E多态性对于FDB个体间的血浆胆固醇水平有较明显的影响。不过这种影响与正常人群中Apo E的影响效应相反。在FDB个体间，E3E4者血浆胆固醇水平最低，而E3E2者则血浆胆固醇水平最高。在正常情况下，因含Apo E4的脂蛋白分解代谢增加，引起[[肝脏]]LDL受体下调，继而肝脏摄取LDL减少，而使血浆胆固醇水平上升。而在FDB者，这种[[生理]]性调节基础由于LDL与LDL受体结合障碍而被削弱或不存在，这可解释E4携带者患有FDB，其血浆胆固醇水平低于FDB的E3携带者。而Apo E2携带者患有FDB，由于Apo E2和Apo B100均与LDL受体结合障碍，所以引起[[血浆胆固醇水平高]]于FDB的Apo E3携带者。此外，还发现FDB的Apo E4携带者LDL中胆固醇与[[载脂蛋白]]的比例高于FDB的Apo E2携带者。

4.临床上可出现[[动脉粥样硬化]](含颈动脉、[[冠状动脉]]、周围动脉等)、60岁以前发生[[冠心病]](1/3)、[[肌腱]][[黄色瘤]](38%)、[[脂质]][[角膜]]弓(28%)、高血压等表现。

1.患者在儿童或青少年时期，血浆中[[低密度脂蛋白胆固醇]]水平已明显升高，随年龄的增长，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平会继续升高。但这种升高的年龄效应存在男女性别差异。男性在60岁以后，年龄效应减弱。

2.患者血浆总胆固醇浓度和LDL-C浓度中等度或中度以上上升。

3.患者血浆中[[高密度脂蛋白胆固醇]](HDL-C)、[[极低密度脂蛋白]](VLDL-C)和三酰甘油与Apo B100 正常者相似，一般正常。

4.临床上可出现动脉粥样硬化(含颈动脉、冠状动脉、周围动脉等)、冠心病、肌腱黄色瘤、脂质角膜弓、高血压等表现。
==家族性载脂蛋白B100缺陷症的诊断==

===家族性载脂蛋白B100缺陷症的检查化验===
[[血浆]][[总胆固醇]]浓度和[[低密度脂蛋白胆固醇]]的浓度中度或中度以上增高。
===家族性载脂蛋白B100缺陷症的鉴别诊断===
在临床上要与[[家族性高胆固醇血症]]、高三酰[[甘油]][[血症]]、[[家族性异常β脂蛋白血症]]、[[家族性混合型高脂血症]]等鉴别(表3)。
==家族性载脂蛋白B100缺陷症的并发症==
FDB患者多合并[[动脉粥样硬化]](颈动脉、[[冠状动脉]]、周围血管[[动脉]])、[[冠心病]]、[[高血压]]等[[并发症]]。
==家族性载脂蛋白B100缺陷症的预防和治疗方法==
(一)治疗

从理论上说，上调[[肝脏]]LDL[[受体]]表达的药物如三羟三甲基戊二酰-[[辅酶A]](HMG-CoA)[[还原酶抑制剂]]和[[胆酸]][[螯合剂]]对于治疗FDB所致的[[高胆固醇血症]]有良好的效果。

FDB患者体内LDL受体功能正常，LDL受体表达上调可促进VLDL和IDL的清除，因而使LDL的[[前体]]减少。同样，LDL受体的活性增加也促进正常LDL颗粒(其Apo B100中的3500位[[氨基酸]]为[[精氨酸]])清除。此外，HMG-CoA还原酶抑制剂可通过直接抑制VLDL合成而减少LDL的产生。初步临床观察证实这类药物对FDB患者具有良好的降脂效果。每天服用[[洛伐他汀]](Lovastatin)20mg，可使FDB患者的LDL-C浓度平均降低20%(10%～33%)，而每天服用40mg则可使LDL-C浓度平均降低32%(19%～42%)。另一组报道每天服用[[辛伐他汀]](Simvastatin)20mg，可使FDB患者的LDL-C浓度平均降低19%～34%。但最早报道应用辛伐他汀治疗FDB的效果却不令人满意，仅使[[血浆]][[总胆固醇]]和LDL-C浓度分别下降低12%和16%。这些观察提示，FDB个体对HMG-CoA还原酶抑制剂的降脂作用的反应性存在明显的差异。然而，最近有研究观察到，辛伐他汀每天20mg持续治疗1年以上，可使血浆总胆固醇水平下降22%;并同时发现FDB患者的LDL与LDL受体的亲和力无任何改变。这一研究结果提示，在FDB患者辛伐他汀的降[[胆固醇]]作用并不是因其促进LDL受体的活性而是由于抑制LDL合成所致。此外，亦有报道[[考来烯胺]]可使FDB者LDL-C浓度降低14%～44%。联合应用HMG-CoA[[还原酶]]抑制和胆酸螯合剂可使FDB患者的血浆LDL-C浓度下降50%以上。由于发现FDB患者体内LDL易被氧化，所以[[抗氧化剂]][[普罗布考]]对FDB可能有潜在的治疗作用。

(二)预后

FDB患者合并[[冠心病]]的危险性与FH者相类似。60岁以前发生冠心病者大约占1/3。[[肌腱]][[黄色瘤]][[发现率]]38%，[[脂质]][[角膜]]弓28%，颈动脉粥样[[硬化]]斑块48%。大多数FDB患者若伴[[周围血管疾病]]则常合并有[[高血压]]。
==家族性载脂蛋白B100缺陷症的护理==
1.目前对本病尚无特效的预防办法，要加强防治人员对本病的认识，了解本病的危害和严重后果。

2.患有此病的患者要主动接受低脂肪和低碳水化合物饮食治疗。及时选用适宜的降[[血脂]]药物坚持治疗。

3.患者要定期检测个人的血脂，使之维持在正常水平。

4.积极预防[[并发症]]。
==参看==
*[[心血管内科疾病]]
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