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2014-01-27T07:04:57Z

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[[甲状腺]]非[[髓样癌]](nonmedullary thyroid carcinoma，NMTC)是是指起源于甲状腺[[滤泡]][[细胞]]的[[恶性肿瘤]]，包括[[乳头状癌]]、滤泡状癌和[[未分化癌]]，占[[甲状腺癌]]的大部分。而甲状腺髓样癌则起源于甲状腺C细胞。既往的认识中，具[[遗传]]倾向的甲状腺癌主要为家族性髓样癌，而非髓样癌一般是散发性的。1955年，英国的Robinson和Orr最先报道了一对同卵[[孪生]]子先后患甲状腺非髓样癌。1975年Nemec等报道了一对母子患有甲状腺非髓样癌，并可明确排除[[放射线]]照射和已知的[[家族性疾病]]。从而引起国外学者重视对甲状腺非髓样癌是否具有遗传倾向的研究。近年来，有关[[家族性甲状腺非髓样癌]](familial nonmedullary thyroid carcinoma，FNMTC)的报道和研究越来越多。现有的资料已表明，家族性甲状腺非髓样癌作为甲状腺非髓样癌中的一部分，存在遗传倾向，并具有其独特的[[病因学]]、[[病理学]]和临床特点。
==家族性甲状腺非髓样癌的病因==
(一)发病原因

1.[[遗传学]]特点如果FNMTC作为一种独立的[[遗传性疾病]]是确实存在的，在现有的大量患者中应该可以发现一些大的家系。患者家系不仅有助于了解本病的[[遗传]]方式，而且对于病因的了解、致病[[基因]]的[[克隆]]都有莫大的帮助。现有文献对FNMTC家系的报道不多。1980年Lote等报道了两个家系，共有11位[[甲状腺]][[乳头状癌]]患者。1986年Stoffer等确定了共有22例甲状腺乳头状癌的8个家系。其后，陆续有一些家系的报道。这些报道中大部分家系所涉及患者不多，且多仅累及一或二代。1997年Burgess等报道了两个家系涉及11例甲状腺乳头状癌。作者认为，其遗传模式为[[常染色体]]显性遗传。其中有一个家系25个成员中有7个患甲状腺乳头状癌(其中6个合并[[甲状腺肿]])，11个患甲状腺肿。通过对该家系的研究发现[[染色体]]2q21区域可能存在FNMTC的致病基因。也有研究发现，FNMTC患者同时患[[乳腺癌]]和[[肾细胞癌]]的机会增大。

FNMTC中的部分家系属于一些家族性多器官易患[[肿瘤疾病]]，其甲状腺肿瘤是这些[[疾病]]多器官病变的主要部分或组成部分。目前已知与甲状腺非髓样[[肿瘤]]有关的遗传性疾病包括：家族性腺瘤样息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)、Cowden病(Cowden disease)、Carney联合体(Carney complex)、McCune-A1bright[[综合征]](McCune-Albright syndrome)和Werner综合征(Werners syndrome)。FNMTC中明确属于上述已知[[遗传病]]者所占比例很小，大部分的FNMTC的遗传模式和遗传基础仍未清楚。

(1)家族性腺瘤样息肉病：该病以[[结肠]]中出现大量[[腺瘤样息肉]](通常超过100个)为特征，是一个常染色体显性遗传疾病，由定位于染色体5q21的APC基因发生[[生殖细胞]][[突变]]所致。1951年，Gardner报道了其结肠外病变，包括[[颅骨]]等部位形成[[骨瘤]]和多发性[[表皮囊肿]]等[[皮肤病]]变。后人将合并有大肠外病变的家族性腺瘤样息肉病称为“[[Gardner综合征]]”，除上述[[骨骼]]和皮肤病变外，常见的[[大肠]]外病变还包括牙齿[[畸形]]、[[上消化道]][[息肉]]或[[错构瘤]]、先天性视网膜[[色素细胞]][[增生]]和[[甲状腺病]]变等。实际上，1921年Devic和Bussy就报道了[[肠道]]腺瘤样息肉病的肠外病变，其中就包括一例“甲状腺肿”。1949年Crail报告了一例合并甲状腺非[[髓样癌]]的家族性腺瘤样息肉病。但直到1968年，[[甲状腺癌]]与家族性腺瘤样息肉病的联系才广为接受。1994年Harach等的研究表明，家族性腺瘤样息肉病相关甲状腺癌是甲状腺[[滤泡]][[细胞]]肿瘤中的一个独特类型，其遗传学基础与家族性腺瘤样息肉病和甲状腺癌都不同，其[[基因突变]]的[[位点]]有别于后两者。

家族性腺瘤样息肉病甲状腺癌女性多见，约为男性的8倍，多在30岁以内起病。有研究表明，女性家族性腺瘤样息肉病患者患甲状腺癌的风险是普通人群的100倍，低于35岁者，更是高达160倍。本病预后良好，甲状腺癌诊断后，其5年和10年[[生存率]]分别为90%和77%。治疗失败常表现位局部复发，通常这些患者多数其原发灶即为多中心性。约1/3的患者表现为甲状腺多发肿瘤，基本均为女性患者。

(2)Cowden病：也称“多发性错构瘤综合征”，是一种[[常染色体显性遗传病]]，以1963年Lloyd和Dennis报道的第一例患者的姓名命名该病。该病与位于染色体10q22-23的[[肿瘤抑制基因]]PTEN的生殖细胞突变有关。Cowden病合并的[[甲状腺结节]]常为滤泡状[[腺瘤]]、腺瘤样[[结节]]和微腺瘤，也可为甲状腺滤泡状癌。临床触及的结节常有完整[[包膜]]。据文献报道，2/3的Cowden病患者可合并甲状腺病变。发病的平均年龄为41岁，女∶男为2.7∶1，[[恶性肿瘤]]患者其平均发病年龄较大，肿瘤直径也较[[良性肿瘤]]大，这也从一个侧面表明了该病中甲状腺滤泡状腺瘤发展为[[腺癌]]的过程。

(3)Carney联合体：也是一种常染色体显性遗传病，以[[皮肤黏膜]]的[[色素沉着]]、蓝色[[痣]]和其他色素病变为特点，合并有[[内分泌]]或非内分泌肿瘤。本病是因位于染色体17q24的[[蛋白激酶]]ARl调节[[亚单位]]PRKARl基因突变所致的患者可合并甲状腺病变。患者年龄较轻，表现为甲状腺多发结节。Stratakis等报道的5例患者，1例为乳头状癌，1例为滤泡状癌，另3例为滤泡状腺瘤。

(4)McCune-A1bright综合征：以多发[[骨纤维]]性发育不良、皮肤病变和[[内分泌腺]]高功能为特征，与GNASl基因突变有关。有报道该综合征可合并甲状腺病变，包括自主功能性[[甲状腺腺瘤]]和滤泡状腺癌。

(5)Werner综合征：由于位于染色体8p11-21的WRN基因发生生殖细胞突变所致，表现为未成年或成年患者的[[早衰]]性改变(双侧[[白内障]]、[[白发]]、[[皮肤萎缩]]等)。该病常合并有[[上皮]]肿瘤，包括甲状腺癌。与普通的甲状腺癌比较，发病年龄早、性别比例中女性较低、[[未分化癌]]所占比例高和滤泡状癌远多于乳头状癌为其特点。

2.分子遗传学基础除少数合并甲状腺非髓样癌的家族性肿瘤综合征外，对FNMTC的[[分子遗传学]]基础所知甚少。大家系是定位可能的致病基因的最好样本。但由于大的家系非常难以获得，现有的研究多以小家系进行相关研究。至今尚未能发现本病的确切致病基因，但已排除了一些基因致病的可能。Kraimps等通过对一个家系的研究(6例甲状腺肿和3例甲状腺乳头状癌)发现，[[肿瘤细胞]]都表现出一定的[[嗜酸性]]改变，且与TCO(thyroid tumor with cell oxyphilia)基因有关，该[[基因定位]]于染色体19p13.2。Bevan等的研究发现在22个家系中有一个家系TCO基因与FNMTC相关。由于许多FNMTC同时伴有多发性甲状腺肿，而家族性非毒性多发性甲状腺肿与定位于染色体14q区域的一个基因有关，但Bignell等的研究发现家族性非髓样癌与该基因无关。另一个被排除的基因是RET前[[癌基因]]，该基因的重排与散发性甲状腺乳头状癌的发病有关，但与FNMTC无关。虽然家族性腺瘤样息肉病(familial adenomatous polyposis)常可合并甲状腺非髓样癌，但后者与导致家族性腺瘤样息肉病的基因APC无关。被排除的基因还有MNG1、fPTC、PTEN、TSHR和TRKA。

(二)发病机制

FNMTC多为甲状腺乳头状癌，约占90%，其余主要为嗜酸细[[胞肿]]瘤。有少数文献报道，患病家族成员之一所患为甲状腺未分化癌，而其他成员则患[[分化]]性甲状腺癌，可能提示着肿瘤的进展。[[病理]]特点上，FNMTC的病理表现与散发性者相似。但较多累及甲状腺双侧，呈多灶性改变和细胞嗜酸性变。Uchino等发现，FNMTC肿瘤腺体内播散较散发型多见(家族性40.7%;散发型28.5%)，合并多发性良性甲状腺肿也较多见。区域[[淋巴结]]转移相对较少，而远处转移则较早和较多出现。较特殊的是家族性腺瘤样息肉病相关甲状腺癌，多为局限性病变，常有完整包膜，也可有局部侵犯。肿瘤包膜和间质中[[纤维化]]明显。肿瘤细胞表现出一些与传统甲状腺癌不同的独特细胞结构特点：①由筛状区域、[[纺锤形细胞]]短束、非[[角质化]]鳞状细胞旋涡和硬瘤样组分构成的独特生长方式;②[[细胞核]]中没有“毛玻璃”样[[染色质]];③典型甲状腺乳头状癌的“杉树枝样”[[乳头]]生长模式极少见。
==家族性甲状腺非髓样癌的症状==
FNMTC约占[[甲状腺癌]]的5%，除了其家族史，并无特殊的临床特征可将FNMTC与散发性者区别。大部分文献报道FNMTC在发病年龄、性别和转移方式上与散发性者相似。主要[[临床表现]]为：

1.女性患者较男性多，女∶男约为2∶1，平均年龄约为38岁。

2.[[甲状腺结节]]呈逐渐肿大的[[颈部]]无痛性肿块，常被患者或医师无意中发现或在[[B超]]等检查时发现。

3.患者常无明显不适，[[肿瘤]]生长缓慢。

4.晚期可伴有不同程度的[[声音嘶哑]]、[[发音困难]]、[[吞咽困难]]和[[呼吸困难]]等压迫和局部侵犯[[症状]]。

5.少部分患者可以颈部转移性包块、肺转移灶症状为首发表现。

6.患者一般不伴有[[甲状腺]]功能的改变，但部分患者可伴有[[甲状腺功能亢进]]。

7.可触及特征性的[[甲状腺肿物]]，一般质地较硬，边沿常较模糊，表面凹凸不平。若局限于腺体内，肿瘤常可随[[吞咽]]活动并可在腺体内活动。

8.[[淋巴结]]转移以[[锁骨]]上、[[颈静脉]]旁和气管旁多见，极少数病例也可出现[[腋窝]]淋巴结转移。

1.家族史本病为部分传递的[[常染色体]]显性遗传，在某些家系中，家庭成员患甲状腺良性[[疾病]](如[[结节性甲状腺肿]])的比例增高。因此对所有甲状腺非[[髓样癌]]的患者，均需注意家族史的了解。

2.临床表现在临床表现上，FNMTC与[[分化]]型甲状腺癌在发病年龄、性别、肿瘤直径、局部侵犯、淋巴结转移、合并[[甲状腺炎]]等方面无显著差异。而在肿瘤腺体内播散、合并多发性良性病变及预后等方面差别明显。
==家族性甲状腺非髓样癌的诊断==

===家族性甲状腺非髓样癌的检查化验===
细针[[穿刺]]抽吸[[细胞]]检查。

[[影像学]]检查，如[[B超]]、[[CT]]、[[MRI]]及[[核素]]扫描等检查能明确肿物性质，其诊断意义同散发型[[甲状腺癌]]。
==家族性甲状腺非髓样癌的预防和治疗方法==
家族史提示为FNMTC的患者，需对所有可能致病的家族成员都进行[[体格检查]]。虽然还不清楚间隔多长时间需要对危险人群进行检查，但由于[[甲状腺癌]]是一种生长相对较缓慢的[[肿瘤]]，建议对危险人群每年进行一次检查。如果体检发现存在[[甲状腺肿物]]，则必须采取进一步的检查，如细针[[穿刺]]抽吸[[细胞学]]检查、[[B超]]检查和[[核素显像]]检查等，可早期明确肿物性质。
===家族性甲状腺非髓样癌的西医治疗===
(一)治疗

手术原则和方式与散发性甲状[[腺癌]]相似，但也有作者建议采用更积极的治疗方式，包括[[甲状腺全切]]除或近全切除，所有患者均全切除[[甲状腺]]，同时行同侧中央组颈淋巴清扫，术中应仔细探查同侧区域[[淋巴结]]有无肿大。术后行预防性[[核素]]内放射治疗和服用足够量的外源[[甲状腺素]]以抑制[[TSH]]的分泌。

由于家族性腺瘤样息肉病相关[[甲状腺癌]]的特殊性([[病理]]形态、[[分子]][[生物学]]基础、[[临床表现]]形式等)，对于[[甲状腺病]]变明显而[[肠道]]病变尚不明显者，需注意家族性腺瘤样息肉病的可能。家族性腺瘤样息肉病合并的[[甲状腺肿物]]，如果活检未见明显侵犯征象，虽然为良性病变，由于潜在的多中心性危险和肿物恶变的可能，也必须像治疗[[恶性肿瘤]]一样采用甲状腺全切除手术。合并其他家族性[[肿瘤]][[综合征]]的甲状腺肿物的处理，由于相同的理由，也应该采用积极的手术方式。

(二)预后

FNMTC预后较差，复发率高(16.3%)，其区域淋巴结和对侧腺体复发率都较散发性者高。多因素统计显示FNMTC是无瘤生存期变短的最主要因素。
==参看==
*[[内分泌科疾病]]
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