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2014-01-27T05:40:28Z

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[[原发性纤维蛋白溶解症]](primary fibrinolysis)又称[[原发性]]纤溶，是由于纤溶系统活性异常增强，导致[[纤维蛋白]]过早、过度破坏和(或)[[纤维蛋白原]]等[[凝血因子]]大量降解，并引起[[出血]]，是纤维蛋白溶解亢进(纤溶亢进)的一个类型。
==原发性纤维蛋白溶解症的病因==
(一)发病原因

理论上讲，[[原发性]]纤溶和[[继发性]]纤溶的主要区别在于前者仅有[[纤溶酶]]的大量生成，大多因纤溶酶原[[活化]]物增多所致。后者则是在[[凝血酶]]大量生成的基础上出现纤溶酶的生成。实际上，真正含义上的原发性纤溶极少。原发性纤溶又可分为先天性和获得性两种，临床上以后者居多。

1.先天性α2[[抗纤溶酶]](α2AP)缺乏一种罕见的[[常染色体隐性遗传]][[出血性疾病]]，自1989年首例报道以来，报道的病例仅10余例。由于[[血小板]]功能[[和凝]]血试验等正常，医师很少想到此病。[[纯合子]]患者常常为α2AP[[抗原]]和活性的完全缺乏。

2.先天性纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)缺乏仅有数例报道。可归纳为如下几种类型：

(1)PAI-1抗原水平正常但缺乏活性：1989年Sehleef等报道了首例76岁的男性患者。患者一生中反复出现[[外伤]]及术后[[出血]]，其母有过产后大出血。常规[[凝血]]试验(包括[[纤维蛋白原]]浓度)正常，但[[优球蛋白溶解时间]]缩短。[[血清]]中PAI-1抗原水平正常，活性降低。全血和血清中与PAI-1结合的组织型纤溶酶原活化物(t-[[PA]])减少，血清中纤溶酶原和α2AP水平偏低。此例是所报道的病例中PAI-1抗原水平正常但功能缺陷的惟一病例。

(2)PAI-1抗原和活性均缺乏：1992年Fay等报道了1例9岁女孩，3岁起反复轻微外伤和手术后出血，其祖父和外祖父曾有相似的经历。凝血及血小板功能均正常，α2AP水平正常，[[血浆]]中t-PA抗原水平正常。血浆及血小板中PAI-1抗原和活性均测不出。[[DNA]]序列分析表明在外显子4的3’端有TA的插入，以致提前出现终止码。[[基因]]结构的异常使得[[RNA]]极不稳定，合成的[[蛋白]][[分子]]与野型PAI-1相比，C末端缺失了169个[[氨基酸]]，其中含活性中心[[精氨酸]]346-[[蛋氨酸]]347。患者为纯合子，其父母和6个兄弟姐妹中的4个为[[杂合子]]，但均无出血表现。

(3)血浆中PAI-1抗原和活性缺乏但血小板中PAI-1抗原和活性正常或部分缺乏 Dieval等1991年报道了1例36岁患者，自幼反复轻微外伤和手术后出血，给以[[氨基己酸]]可纠正出血。凝血及血小板功能试验正常，仅纤维蛋白原水平偏低。优球蛋白溶解时间缩短。纤溶酶原、α2AP和D-[[二聚体]]水平正常，纤溶酶-α2AP[[复合物]]阴性。t-PA抗原水平正常但活性升高，且几乎所有的t-PA为游离形式，极少与PAI-1形成复合物。血浆中测不出PAI-1抗原及其活性，但血小板中的PAI-1抗原和活性均正常，且[[血小板聚集]]时可释放出PAI-1。研究提示血浆和血小板中的PAI-1具有不同特性，单凭血小板中的PAI-1不足以维系正常[[止血]]，而血浆中少量高活性的PAI-1为正常止血所必需的。1993年Lee等报道1例63岁老人，自儿童时代起[[反复鼻出血]]和手术部位延迟出血，各种常规凝血试验均正常，并除外了DIC、α2AP缺乏或[[异常纤维蛋白原血症]]所致。患者血浆中PAI-1抗原和活性均缺乏，血小板中PAI-1的抗原和活性水平约为正常的1/2。血浆中低浓度的PAI-1不足以中和血循环中的t-PA，引起t-PA抗原正常但活性增高，导致纤溶亢进。对患者家系中7名成员的调查表明PAI-1缺乏为[[常染色体遗传]]。

3.先天性纤溶酶原活化物增多尚无先天性u-PA水平升高的报道。先天性t-PA水平增高罕见，[[遗传]]类型尚不清楚。Booth等1983年报道了1例男性患者，自幼于轻微外伤和拔牙等手术后严重出血，最终于46岁死于自发性[[颅内出血]]。患者的[[凝血因子]]测定和血小板功能均正常。

4.严重[[肝脏]]疾病是原发性纤溶最常见的原因。严重肝脏疾病，尤其是发展到[[肝硬化]]时，一些与纤溶有关的蛋白，如纤溶酶原、α2AP的水平可明显降低，可能是[[蛋白合成]]功能受损所致。另外，正常情况下肝脏可清除t-PA、u-PA和t-PA-PAI-1复合物。肝硬化时，由于清除功能受损，导致血浆t-PA、u-PA水平升高，PAI-1水平降低。这可部分解释为什么肝硬化时纤溶酶原降低却可出现纤溶增强。

5.[[肿瘤]] [[腺癌]](尤其是[[前列腺癌]]、[[胰腺癌]])、[[急性早幼粒细胞白血病]](APL)等[[肿瘤细胞]]可释放纤溶酶原活化物，其中以u-PA为常见。肿瘤细胞的这种自发性纤溶活性可促发原发性纤溶，产生大量的纤溶酶，消耗α2AP，循环中可测出纤溶酶α2AP复合物。

6.手术和[[创伤]] [[前列腺]]、[[胰腺]]、[[子宫]]、[[卵巢]]、[[胎盘]]、肺、[[甲状腺]]等组织中含较丰富的t-PA，当这些[[器官发生]]肿瘤、创伤或进行手术时，因t-PA释入[[血液]]而诱发纤溶。泌尿生殖道的创伤和手术可因u-PA释入血液而引起纤溶。有些毒蛇的[[毒液]]具有直接激活纤溶的作用，或具有[[蛋白水解酶]]活性，通过降解纤维蛋白原和降低α2AP水平，改变纤溶系统活性。当受其[[咬伤]]后可迅速出现严重的出血表现。

7.[[溶栓]]治疗若t-PA、[[尿激酶]]或[[链激酶]]过量可致出血[[并发症]]，这是由于超量产生的纤溶酶降解循环中的纤维蛋白原引起原发性纤溶。

8.其他 [[羊水]]中有较强的促凝和促纤溶活性，[[羊水栓塞]]时可出现以纤溶增强为主要原因的出血。有文献称[[体外循环]]可诱发原发性纤溶，其机制不详。可能是体外循环器材、异常[[血管]]表面以及加速的血流使纤溶系统激活。各种原因所致[[低血压]]及[[休克]]时，血流[[淤滞]]和组织[[缺氧]]等情况可促使[[内皮细胞]]释放t-PA，也是导致纤溶的可能原因。

(二)发病机制

由于失去了α2AP的抑制作用，体内纤溶酶活性异常增高，止血[[血栓]]过早溶解，导致[[出血倾向]]。一旦出血，往往较重。多是外伤或手术后数小时出血，自发出血罕见。杂合子患者大多无症状或仅有轻度出血。也有α2AP分子异常的报道，即血浆中α2AP的抗原水平正常，但其抑制纤溶酶的活性明显降低。分子[[生物学]]研究表明此乃[[基因突变]]使得距α2AP活性中心N末端10个[[氨基酸残基]]处插入了1个[[丙氨酸]]，使α2AP不再具有抗纤溶酶活性，相反成为纤溶酶的[[底物]]。[[临床表现]]为易出现[[皮肤]]青紫及术后出血延长等。

血中纤溶酶原活化物明显升高，此种活化物在[[生理]]上和[[免疫]]上均与t-PA相似。虽然血中未测到游离的纤溶酶，但血中总能测出纤溶酶-α2AP复合物。血浆中PAI-1抗原水平正常，但限于当时的技术，未测PAI-1活性。患者的循环血中持续有[[纤维蛋白]]或纤维蛋白原溶解的表现。其全[[血凝]]块在6h内溶解，纤维蛋白原水平降低，纤维蛋白原相关抗原水平持续明显升高。t-PA异常升高时，可因纤溶酶的大量形成造成纤维蛋白过早溶解和纤维蛋白原的降解而引起出血。

大多学者认为APL出血主要是DIC及继发性纤溶所致。但也有作者的研究表明，虽然APL患者出血很重，但没有凝血酶形成和纤维蛋白原等凝血因子大量消耗的确切证据。故他们认为虽然[[白血病]]细胞能释放出具有促凝活性的物质，但[[血管内凝血]]并不严重，所以纤维蛋白原等凝血因子的消耗不至于成为出血的直接原因，相反，患者均有明显的全身性纤溶的实验室证据。另外，与DIC继发纤溶不同的是，APL患者的纤溶酶形成大多与u-PA有关，而前者大多是由于内皮细胞损伤，大量t-PA释放入血所致。APL的早幼[[粒细胞]]除了释放u-PA，还可释放能[[灭活]]α2AP的[[白细胞]]弹力[[蛋白酶]]。
==原发性纤维蛋白溶解症的症状==
主要为[[出血]]，大多为全身多部位自发性或轻微[[外伤]]后出血，特点为[[皮肤]]淤点及相互融合的大片淤斑，[[穿刺]]部位、手术[[创面]]和拔牙[[后牙]]床渗血不止，常伴有[[黏膜]]出血，如[[鼻出血]]、[[齿龈出血]]。严重者可有[[内脏出血]]，如：[[呕血]]、[[便血]]、[[咯血]]、[[血尿]]、[[阴道出血]]，甚至[[颅内出血]]。

除出血表现外，获得性[[原发性]]纤溶的患者尚有原发病的相应[[临床表现]]。先天性原发性纤溶的患者常有自幼反复出现轻微外伤或手术后出血的特点。有的患者有异常出血的家族史。

诊断原发性纤溶需对临床表现和[[实验室检查]]进行综合分析。首先应确定是否有纤溶亢进，然后确定是否为原发性纤溶。

原发性纤溶与继发于DIC的纤溶，其临床表现甚为相似，由于实验室指标不甚明确，因而限制了[[临床诊断]]率。一般认为，所谓原发性纤溶是根据没有[[凝血酶]]形成的纤溶而言的。其实验室指标，目前仍缺乏[[生化]]证据。一般仍以[[血小板计数]]、[[鱼精蛋白]]副凝试验和抗凝酶Ⅲ水平均正常，表明[[血浆]]中[[纤溶酶]]增高并不依赖于凝血酶活性，故有别于DIC[[继发性]]纤溶。指标中的血小板计数与原发病也有关系，并非特异性指标。

目前对本症的诊断是以临床表现、实验室检查和实验室辅助检查，综合分析。现结合国内外有关文献，归纳如下。

1.临床表现 ①存在易引起原发性纤溶的基础[[疾病]];②临床有出血[[症状]]，如：鼻、[[口腔]]、[[消化道]]、[[泌尿道出血]];穿刺部位和(或)手术创面渗血不止。

2.实验室检查 ①[[纤维蛋白原]]含量明显减少;②[[优球蛋白溶解时间]]显著缩短;③[[纤维蛋白]](原)[[降解产物]]增多;④血浆纤溶酶原减少及纤溶酶活性增高;⑤α2-[[抗纤溶酶]]减低。

3.实验室辅助检查 ①[[凝血酶时间]]、部分凝血[[激酶]]时间、[[抗凝血酶]]Ⅲ均正常。②纤维蛋白肽B1～42增多;③优球蛋白溶解时间诱发试验，如：A.束臂10～12min。B.注射DDAVP(0.4μg /kg)，溶在0.9%[[氯化钠注射液]]50～100ml内，[[静脉推注]]10～12min。C.注射[[肾上腺素]]。以上方法任择1种，可诱发局部[[血管]]内皮细胞释放t-[[PA]]，使优球蛋白溶解时间更加缩短，血浆t-PA[[抗原]]和活件均有增高。
==原发性纤维蛋白溶解症的诊断==

===原发性纤维蛋白溶解症的检查化验===
1.纤溶亢进的常用初筛试验

(1)全[[血凝]]块溶解时间：为检测纤溶活性增强的最简单的试验。正常情况下，血凝块在37℃下48h以内可出现收缩，但无溶解迹象。如果8h内血凝块出现溶解现象则表明有全身性纤溶活性的增强。但此方法不能区分纤溶亢进是因为[[血浆]]中存在高水平的[[纤溶酶]]原[[活化]]物还是游离纤溶酶。

(2)[[优球蛋白]]凝块溶解时间：优球蛋白含纤维[[蛋白原]]、纤溶酶原、纤溶酶原活化物等纤溶系统的[[活性成分]]，仅含少量PAI-1，基本上不产生抑制作用。正常情况下优球蛋白凝块溶解时间&gt;90min，纤溶亢进时可明显缩短。如果在测定[[标本]]中加入低浓度的[[氨基己酸]]，可抑制纤溶酶原活化物，但不抑制游离的纤溶酶。因此，加入氨基己酸后若优球蛋白凝块溶解时间的缩短得以纠正，说明纤溶亢进可能是纤溶酶原活化物增多所致，若不能纠正，则提示游离纤溶酶增多。

(3)[[纤维蛋白]]平板溶解试验：将被检血浆加到纤维蛋白平板上，孵育后观察纤维蛋白板被溶解的面积，经与正常人的血浆对照，可判断有无纤溶亢进。若在纤维蛋白平板中加入或不加纤溶酶原，还可区分纤溶亢进是纤溶酶原活化物增多所致还是游离纤溶酶增多所致。另外，采用加热后的纤维蛋白平板也可用以鉴别，其原理是纤溶酶原活化物不耐热。

以上3种试验的优点在于操作简便，可在几小时内说明是否存在全身性纤溶亢进。后2种方法经改良，还可初步判断是纤溶酶原活化物增多还是游离纤溶酶增多。但这3种方法均无法证实是[[原发性]]抑或[[继发性]]纤溶亢进。

2.反映纤溶酶生成的[[实验室检查]]

(1)纤溶酶测定：循环血中很难测出游离的纤溶酶。只有在某些情况下，如[[羊水栓塞]]、注射了大剂量纤溶酶原活化物时，因为短时间内大量产生的纤溶酶超过了循环中α2AP的抑制能力，才能测出游离的纤溶酶。

(2)纤溶酶原测定：体内有活跃的纤溶酶生成时，血浆中纤溶酶原水平明显降低。

(3)纤溶酶α2AP[[复合物测定]]：α2AP是主要的纤溶酶抑制物，它能与血循环中产生的纤溶酶迅速形成[[复合物]]。正常情况下，循环中仅有微量的纤溶酶α2AP复合物，若明显增多，是纤溶酶生成的有力证据。

(4)α2AP测定：当体内有大量纤溶酶生成时，血浆中的α2AP因消耗而减少。此时，需除外有无α2AP合成减少，这对诊断先天性α2AP具有重要意义。如果合成功能正常，当纤溶发作停止或停用纤溶酶原活化物后，α2AP可于48h内迅速升至正常。

(5)纤维蛋白(原)[[降解产物]]([[FDP]])测定：FDP;是纤溶酶降解纤维蛋白和(或)[[纤维蛋白原]]的产物。因此，FDP增多说明新近有纤溶酶的生成。此方法简便易行，但不能区分[[纤维蛋白原降解产物]]和纤维蛋白降解产物。

3.纤溶酶原活化物和纤溶酶原活化抑制物的测定包括t-[[PA]]、u-PA和PAI-1等[[抗原]]和活性的测定，对于诊断先天性纤溶亢进尤为重要。

4.其他检查 [[凝血酶时间]](TT)、[[凝血酶原时间]]([[PT]])和激活的部分凝血活酶时间(aPTT)可以延长，这是因为纤溶酶可降解纤维蛋白原、因子Ⅴ和因子Ⅷ等[[凝血因子]]，另外，FDP具有[[抗凝作用]]。

根据病情、[[临床表现]]、[[症状]]、[[体征]]、选择做血、尿[[便常规]]、[[心电图]]、[[B超]]、[[X线]]、[[CT]]、[[MRI]][[生化]]等检查。
===原发性纤维蛋白溶解症的鉴别诊断===
[[原发性]]纤溶与[[继发性]]纤溶的[[临床表现]]甚为相似，病因也大多相同，两者的鉴别主要靠[[实验室检查]]，但在临床工作上，有时很难做出鉴别。不少所谓的原发性纤溶实际上是DIC引发的继发性纤溶。

理论上讲，原发性纤溶仅有[[纤溶酶]]生成的实验证据，而继发性纤溶既有[[凝血酶]]又有纤溶酶生成的实验证据。因此，原发性纤溶时，主要反映凝血酶生成[[和凝]]血因子消耗的试验应正常。例如，由于没有[[病理]]性凝血酶的生成，从理论上讲，[[血浆]]中片段1+2([[凝血酶原]][[活化]]时的[[降解产物]])和[[纤维蛋白]]肽A(凝血酶降解[[纤维蛋白原]]产生的片段)不出现升高，[[抗凝血酶]]的水平正常;由于没有纤维蛋白单体的形成，[[鱼精蛋白]]副凝试验阴性;除非合并[[肝脏]]疾病等，[[血小板计数]]正常。另外，D-[[二聚体]]是纤溶酶降解交连的纤维蛋白所生成的片段，即反映凝血酶的生成，又反映纤溶酶的生成。因此，原发性纤溶时D-二聚体不应增多。
==原发性纤维蛋白溶解症的预防和治疗方法==
积极控制原发病，减少诱发因素。
===原发性纤维蛋白溶解症的西医治疗===
(一)治疗

[[原发性]]纤溶是一种[[出血]][[综合征]]，并非新生[[疾病]]，通常所谓的原发性纤溶实际上也是其他原发病或其他因素所诱发的，由于诱发原发性纤溶的病因较多，因而在治疗上应包括治疗原发病、去除诱发因素、抗纤溶治疗和替代治疗等。

1.抗纤溶治疗主要是使用纤溶[[抑制剂]]。常用的纤溶抑制剂有[[氨基己酸]](aminocaproic acid，EACA)、[[氨甲环酸]](tranexamic acid)和[[氨甲苯酸]](aminomethylbenzoic acid，AMBA)。它们主要是通过与[[纤溶酶]]原[[活化]]物竞争性结合，抑制纤溶酶原的活化，从而抑制纤溶活性，起到[[止血]]效果。另外，体外实验表明，氨基己酸(EACA)在低浓度下(10-4M)[[竞争性抑制]]纤溶酶原的活化，但在高浓度下(0.06M)可非竞争性直接抑制纤溶酶。[[抑肽酶]](trasylol)是从[[牛肺]]等组织中提取出来的[[广谱]][[丝氨酸蛋白酶]]抑制剂，不仅可抑制游离的纤溶酶，而且可抑制与抑制物结合的纤溶酶，故具有抗纤溶作用。

氨基己酸(EACA)有口服和静脉两种[[剂型]]。对于成人患者，[[静脉]]给药首剂4.0～6.0g，溶于100ml[[生理盐水]]或5%[[葡萄糖]]液内[[静脉滴注]]，15～30min滴完。维持量为0.5～1.0g/h，连续滴注，可持续8～24h或直至[[症状]]得到控制。每天量一般不超过24g。慢性出血时可口服2.0g，3～4次/d，视病情可连续服用7～l0天。

氨甲环酸的成人口服剂量为0.25～0.5g，3～4次/d。也可[[静脉注射]]或静脉滴注，剂量为100～500mg，1～2次/d。该药的[[副作用]]比氨基己酸(EACA)轻。

氨甲苯酸(PAMBA)的止血效果比氨基己酸(EACA)强4～5倍。成人口服250～500mg，2～3次/d，每天量不超过2g。静脉用药的剂量为50～100mg，溶于生理盐水或5%[[葡萄糖注射液]]，静脉注射或静脉滴注，每天最大量为600mg。

抑肽酶的给药方法为成人首剂50～100万U，缓慢静脉注射，继之以20万U/h，持续静脉滴注，至出血停止。给药前需先做[[过敏试验]]。

静脉使用纤溶抑制剂时，注射速度不宜过快。[[肝肾]]功能不全、过去有[[血栓栓塞]]性疾病、目前有[[血栓]]倾向的患者应慎用或禁用纤溶抑制剂。有肉眼[[血尿]]的患者一般禁用纤溶抑制剂，以防[[血块]]堵塞泌尿道。[[妊娠]]妇女应尽量避免使用氨基己酸(EACA)类抗纤溶药。

对于原发性纤溶，采用纤溶抑制剂大多可取得良好效果。抗纤溶治疗是目前治疗先天性纤维蛋白溶解惟一有效的方法，大多患者需终身治疗。医源性[[纤维蛋白]]溶解多为[[自限性]]，停用纤溶药物后一般可很快恢复，仅少数情况需抗纤溶治疗。

[[血友病]]和[[血小板减少症]]患者发生出血时，抗纤溶治疗可作为辅助治疗，但不宜久用。

2.替代治疗在使用纤溶抑制剂的基础上，可输入[[冻干人纤维蛋白原]]或新鲜[[血浆]]，合并出血者可输新鲜血.以纠正[[纤维蛋白原]]和其他[[凝血因子]]的缺乏。

(二)预后
==参看==
*[[血液内科疾病]]
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